癌症与癌症干细胞

　　胚胎干细胞是能够分化生长成各种器官组织的干细胞，一个生命的诞生就是从胚胎干细胞产生的。所以，也可以说，人体是由干细胞分化而来的高度复杂有序的整体。既如此，癌症会不会也是由少数干细胞分化而来的呢？这就是癌症产生于癌症干细胞的假说。 　　癌症干细胞是癌症之母 　　癌症干细胞（Cancer Stem Cell， CSC）假说是研究人员于2001年提出的。癌症防治的实践表明，许多癌症的产生和转移大都由一些基因突变的病变细胞产生，它们会诱发更多的细胞病变，就像滚雪球一样，让肿瘤越来越大。尽管对多数癌症可以采用手术、化疗、放射疗法及生物免疫疗法等方法来杀死大部分肿瘤细胞，但是却无法从根本上治愈癌症，原因就在于，可能存在没有被斩尽杀绝的癌症干细胞，它们起到了火种的作用，并能转移。 　　于是，研究人员认为，尽管不同组织和器官有不同的癌症发生，但癌症最初的产生和后来的转移都可能依赖于一类起决定作用的癌变细胞，这就是癌症干细胞。当然，刚开始时，癌症干细胞只是一种假说，但是10多年来越来越多的研究已经追踪和找到了各种不同的癌症干细胞，因此癌症干细胞假说已经成为一种被证实的理论。 　　现在，研究人员在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种癌症中都成功分离出了癌症干细胞，并且发现了癌症干细胞有几种明显的特征。 　　第一，癌症干细胞有自我更新的能力。自我更新能力是指癌症干细胞保持分化为前体细胞的能力。第二，癌症干细胞具有多分化潜能。多分化潜能可以使癌症干细胞产生不同分化程度的子代癌症细胞，在体内形成新的癌症。同一癌症组织中，分化成熟的癌症细胞恶性程度较低，但分化差的癌症细胞恶性程度较高。第三，癌症干细胞具有高增值能力。所谓高增值能力是指，癌症干细胞比一般的癌细胞更容易生长，并且生长速度极快。第四，癌症干细胞具有更强的耐药性。癌症的多药耐药是导致癌症治疗失败的主要原因之一。癌症耐药的原因在于，癌症干细胞细胞膜上的一种跨膜蛋白能够运输并排出代谢产物、药物等物质，使得许多对一般癌细胞具有抑制或杀伤作用的药物无法对癌症干细胞发挥杀伤作用，或作用明显减弱。 　　当然，癌症干细胞还有一个明显的特征，就是容易转移，并且在转移部位成为一种传播癌症的种子细胞。一般情况下，当癌症发生转移时，就不太容易治疗了。这一点也是癌症干细胞最可怕之处。 　　更多的证明 　　癌症干细胞的假说非常重要。因为，如果真的存在少数诱发和促成癌症产生的癌症干细胞，就可以采用擒贼先擒王的方式，主要针对这些癌症干细胞进行清除和打击，在治疗上也可能事半功倍。 　　起初，由于没有较好的技术来追踪癌症干细胞，因此要证明癌症干细胞的存在相当困难。这就意味着追踪和寻找癌症干细胞需要先进的技术。追踪癌症干细胞的启发或许来源于“轻罗小扇扑流萤”，因为研究人员可以利用生物医学工程的方法来生产不同的荧光，并且用于标记各种细胞。谱系追踪技术（lineage tracing）就是一种先进的追踪癌症干细胞的方法。例如，研究人员可以用绿色荧光标记突变细胞，即癌症干细胞，用红色荧光标记正常细胞，以辨别和确定癌细胞的起源。利用这种方法，最近不同国家的研究人员获得了更多的确定性证据，证明癌症干细胞广泛存在，最为典型的是三种癌症干细胞的发现，分别是神经胶质母细胞瘤癌症干细胞、鳞状皮肤癌癌症干细胞和小肠腺癌癌症干细胞。 　　美国得克萨斯州立大学的路易斯·帕拉达的研究小组发现，所有神经胶质母细胞瘤样本中至少有几个标记的细胞是干细胞。因为，与未标记的细胞相比，癌症干细胞不会被标准化疗药物杀死，而且一旦停止药物化疗，这些癌症干细胞便能够引发新的肿瘤。而且，进一步的研究发现，那些未标记的一般神经胶质母细胞瘤细胞起源于标记的癌症干细胞。 　　荷兰乌得勒支胡柏雷奇特（Hubrecht）研究所的汉斯·克来弗斯等人在研究中发现一种含有名为Lgr5基因的细胞被视为肠腺瘤的生物根源，而这种基因也活跃于普通的肠道干细胞中。利用药物驱动的荧光素标志物表达系统，研究人员对小鼠进行观察，发现多种不同类型的肿瘤细胞其实是来源于同一干细胞，即癌症干细胞。而且，这些干细胞是肿瘤发展的驱动力。 　　比利时布鲁塞尔自由大学的塞德里克·布兰佩因的研究小组则对小鼠的乳头状瘤进行研究。他们主要标记单个肿瘤细胞以对癌细胞进行追踪。结果发现，细胞表现出两种不同的分工模式，它们要么在慢慢耗尽前分裂出少数细胞，要么它们产生许多细胞。换句话说，大部分的肿瘤细胞来自于一些细胞，即癌症干细胞，这类独特的细胞亚群是肿瘤生长的根源。 　　这三项研究被视为新近最有力的证明癌症干细胞存在的证据。现在，研究人员认为，癌症干细胞不过是癌症细胞中少数的具有特殊功能的部分，由于它们具有一些特点，例如能够保持休眠状态，也就能逃避化疗或放疗对它们的杀伤。因此，在化疗或放疗结束后，这些癌症干细胞会在几个月或几年后死灰复燃，形成新的肿瘤。 　　揭示癌症干细胞的机理 　　既然癌症干细胞是癌症产生、复发的根源，这也就提示，治疗癌症需要从根除癌症干细胞入手。现在，不只是美国得克萨斯州立大学西南医学中心的路易斯·帕拉达等人发现了神经胶质母细胞瘤癌症干细胞，美国克利夫兰医学中心、凯斯西保留地大学和中国厦门大学的研究人员也在研究中发现了神经胶质母细胞瘤癌症干细胞（又称胶质瘤干细胞，GSC），而且进一步揭示了它们形成的机理和利用这一机理治疗癌症的初步效果。 　　克利夫兰医学中心的华人科学家鲍仕登博士（现任厦门大学生命科学学院教授）的研究团队发现，胶质瘤干细胞能生成血管周围细胞，从而维持血管功能和肿瘤生长，这也是为何神经胶质母细胞瘤难以治愈的原因之一。 　　神经胶质母细胞瘤（GBM）被世界卫生组织命名为4型神经胶质瘤。这种癌症是一种最常见的脑胶质瘤之一，其特点是生长较快，病程短，致命性强，患者一般难以痊愈。目前对这种癌症的治疗主要是手术切除，同时结合术后放疗。但是，迄今研究人员都未发现这种癌症的发病机理，也使得手术和放疗等手段难以发挥明显效果。 　　胶质瘤干细胞通常位于血管周围微环境中，难以观察。鲍仕登等人同样采用谱系追踪技术来观察胶质瘤干细胞，发现胶质瘤干细胞生成了大多数的血管周围细胞。因为，对人类胶质母细胞瘤样本的分析发现，大部分血管周围细胞都来源于胶质瘤干细胞。同时，用一种反证的方式也证实了胶质瘤干细胞的作用。研究人员选择性除去胶质瘤干细胞源性周围细胞时发现，新的血管系统被破坏，并且抑制了肿瘤生长。 　　胶质瘤干细胞又是如何生成血管周围细胞的呢？在随后的研究中，研究人员证实胶质瘤干细胞是通过SDF-1/CXCR4信号轴朝着内皮细胞转化，随后在转化生长因子β（TGF-β）作用下诱导生成了血管周围细胞。由于胶质瘤干细胞促进生成了血管周围细胞，而血管周围细胞可以为神经胶质瘤提供营养和支持，这就有可能促成神经胶质母细胞瘤的快速生长和恶化，因此难以治疗和控制这种癌症。 　　与此同时，另一种癌症干细胞发展为癌症的机理也被研究人员发现。英国约克大学癌症研究中心主任罗曼·迈特兰德的研究小组发现了前列腺癌癌症干细胞致癌和促癌的机理，这种癌症干细胞会发生DNA重组，从而诱导癌症的产生。早在2005年，迈特兰德等人就从前列腺癌中分离出了癌症干细胞，并且发现，尽管化疗和放疗能杀死其他癌细胞，但癌症干细胞能逃脱，从而导致癌症复发。 　　此后，迈特兰德等人就一直在探索癌症干细胞采用了什么样的分子机制让癌症死灰复燃以及扩散。此前，白血病的研究也显示了癌症复发的某种机理。在白血病之类的血癌中DNA重排在染色体易位过程期间发生，从而促进癌症的发展。现在，迈特兰德等人发现，前列腺癌癌症干细胞中也有这种异常的基因事件，即DNA重组。DNA重组的结果是，导致细胞内一种特异性的癌症相关基因ERG不恰当地激活。研究人员认为这种激活触发了癌症干细胞更加频繁地自我更新，从而启动前列腺癌生长，或让癌症死灰复燃。 　　针对癌症干细胞的这些机理，研究人员认为，可以通过靶向治疗来对付癌症，即针对各种癌症的癌症干细胞来治疗，采用擒贼先擒王的方式来根治癌症。例如，采用专门消灭前列腺癌癌症干细胞的药物来治疗前列腺癌。但是，如何让药物专门瞄准各种癌症干细胞则是下一步需要解决的问题。 　　【责任编辑】张田勘