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‘９８９・
・专家论坛・
新型口服抗凝药物——抗凝治疗新选择
陆艳辉李雅敏王静米玉红
１０００２９北京，首都医科大学附属北京安贞医院急诊重症监护室通信作者：米玉红，Ｅｍａｉ｜：ｍｙｈｉｃｕ＠１６３．ｃｏｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－０２８２．２０１６．０８．００４
基金项目：北京市科委专项课题（Ｚ１３１１０７００２２１３１１３）
Ｎｅｗｃｈｏｉｃｅｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ－ｎｅｗｏｒａｌＥｍｅｒｇｅｎｃｙ＆ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＣｈｉｎａ
ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓＬｕＹａｎｈｕｉ，ＬｉＹａｍｉｎ，Ｗａｎｇ
Ｊｉｎｇ，ＭｉＹｕｈｏｎｇ
１０００２９，
Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
ＡｎｚｈｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｎｉｔｙ，Ｂｅｉｎｇ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭｉＹｕｈｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｍｙｈｉｃｕ＠１６３．ｃｏｒｎ
Ｆｕｎｄ
ｐｒｏｇｒａｍ：ＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｚ１３１１０７００２２１３１１３）
无论治疗急性血栓栓塞事件还是降低血栓栓塞风险，抗凝药物临床应用均需权衡抗凝治疗获益和潜在出血风险。长期以来，首选和标准长期１３服抗凝治疗药物是维生素Ｋ拮抗剂（ＶＫＡ），如华法
林。ＶＫＡ主要通过影ｎ向维生素Ｋ依赖的凝血因子
栓塞症（ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｒｏｍｂｏ
ｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶｒＩＥ）作为利伐
沙班首个适应证在加拿大获批。２００９年高危患者髋、膝关节置换术后预防ＶＴＥ在欧盟和中国获批¨引。２０１１年欧盟国家批准利伐沙班应用于急性深静脉血栓形成（ｄｅｅｐ
ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｒｏｍｂｏｌｉｓｍ，ＤＶＴ），
Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ合成发挥抗凝作用，同时因影响蛋白Ｃ、蛋白Ｓ、蛋白Ｚ合成，故在抗凝初期存在潜在的促凝作用。新型口服抗凝药物发展趋势是作用于单一靶点、直接发挥抗凝作用、方便长期口服。目前被批准上市的新型口服抗凝药物包括直接凝血酶（Ⅱａ）抑制剂达比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）以及直接
活化凝血因子Ｘ（Ｘａ）抑制剂，利伐沙班
同年欧盟及美国ＦＤＡ批准利伐沙班应用于非瓣膜病房颤脑卒中预防。２０１２年利伐沙班应用于Ｖ，ＩＥ治疗及预防获得美国ＦＤＡ批准旧圳。２０１５年利伐沙班在中国应用于ＶＴＥ治疗与非瓣膜病房颤脑卒中及系统性栓塞预防。
无需其他辅因子参与，利伐沙班直接作用于活化凝血因子Ｘ（Ｘａ）发挥抗凝作用。单次口服给药后，利伐沙班达峰浓度时间为２～４ｈ，可以快速发挥抗凝作用，无需普通肝素或低分子肝素桥接。然而利伐沙班口服生物利用度受到剂量影响，１０ｍｇ空腹服用生物利用度可以达到１００％，１５ｍｇ或
２０
（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、阿哌沙班（ａｐｉｘａｂａｎ）和依度沙班（ｅｄｏｘａｂａｎ）。与传统１３服抗凝药物ＶＫＡ相比，新型１３服抗凝药物抗凝疗效相当或更优、出血不良反应减少、用药方案简单，无需常规进行凝血功能监测等特点，所以患者对新型口服抗凝药物依从性好，为长期口服抗凝治疗提供了新选择。需要注意的是，新型口服抗凝药物半衰期显著缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。本文将对新型口服抗凝药物临床应用以及研究进展进行简要概述。
１
ｍｇ宜于餐时服用以提高生物利用度至６６％左
１５～２９
右。约１／３利伐沙班以原形经肾脏排泄，因而中度肾脏功能不全患者仍可谨慎应用（ＣｒＣＩ
ｍＬ／ｍｉｎ）。
利伐沙班用于治疗深静脉血栓形成和／或肺血栓栓塞症，美国食品药品监督管理局推荐前三周剂
量为１５ｍｇ，２次／ｄ，之后调整为２０ｍｇ，１次／ｄ，
新型口服抗凝药物（ｎｏｖｅｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ，ＮＯＡＣｓ）概况
ｏｒａｌ
餐时服用；用于预防深静脉血栓形成和／或肺血栓栓塞症复发，利伐沙班推荐剂量为２０ｍｇ，１次／ｄ，餐时服用。对于非瓣膜病房颤患者预防卒中以及系统性栓塞，ＣｒＣｌ＞５０ｍＬ／ｍｉｎ时，利伐沙班推荐剂
１．１凝血因子Ｘａ抑制剂１．１．１利伐沙班（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）
利伐沙班应用
指征拓展经历了近十年时间。２００８年静脉血栓塞
史堡急途医堂盘查兰Ｑ！鱼生墨旦筮箜鲞笠！翅堡塾迪』垦堂垡丛型：垒旦鲤塾兰Ｑ！鱼：！生：垄：盟！：！
量为２０ｍｇ，１次／ｄ，与晚餐同服；ＣｒＣｌ
１５～５０
ｍＬ／ｍｉｎ时，１５ｍｇ，１次／ｄ，与晚餐同服；ＣｒＣｌ＜
１５
ｍｌＭｍｉｎ时，不推荐应用利伐沙班进行预防性抗
凝治疗。髋关节置换术后预防深静脉血栓形成，利伐沙班推荐剂量为１０ｍｇ，每日１次服用，空腹或餐时，疗程为３５ｄ；膝关节置换后利伐沙班推荐剂
量依然为１０ｍｇ，每日１次服用，空腹或餐时，疗
程缩短为１２ｄ；中、重度肾脏功能不全患者（ＣｒＣｌ
＜３０
ｍＬ／ｍｉｎ），不推荐应用利伐沙班预防髋、膝关节置换术后深静脉血栓形成。
活动性出血或既往严重利伐沙班过敏史是利伐
沙班应用禁忌证，利伐沙班不建议用于中、重度肝脏疾病患者。应用利伐沙班抗凝治疗过程中应密切观察有无活动性出血征象，监测血细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积，注意每日尿量，监测肝肾功能变化。由于利伐沙班蛋白结合率高达９２％一９５％，因而药物过量无法通过血液净化技术清除，而非特异性浓缩凝血酶原复合物被证实对于利伐沙班过量有效，利伐沙班特异性拮抗剂尚处于研发
阶段。
１．１．２
阿哌沙班（ａｐｉｘａｂａｎ）
阿哌沙班与利伐
沙班抗凝机制相同，直接作用于活化凝血因子Ｘ
（Ｘａ）。２０１２年５月欧洲委员会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）批准阿哌沙班应用于髋关节或膝关节成形术后ＶＴＥ预防，每次２．５ｍｇ，２次／ｄ，术后
１２—２４
ｈ服用。同年１２月ＦＤＡ批准阿哌沙班用于
预防非瓣膜病房颤患者卒中事件。预防非瓣膜病房颤患者卒中阿哌沙班常规推荐剂量为每次５ｍｇ，２
次／ｄ。如果非瓣膜病房颤患者存在以下两个因素，单次剂量减为２．５ｍｇ，包括年龄＞８０岁，体质量
＜６０
ｋｇ，或血清肌酐水平＞１．５
ｍｇ／ｄＬ。
阿哌沙班口服生物利用度在５０％左右。轻、
中度肾脏功能损害患者阿哌沙班无需调整剂量，肾
脏功能明显减退（１５
ｍＬ／ｍｉｎ＜ＣｒＣｌ＜３０
ｍＬ／ｍｉｎ）
患者应用阿哌沙班抗凝治疗’宜谨慎。患者ＣｒＣｌ＜
１５
ｍＬ／ｍｉｎ、终末期肾病或严重肝病患者不建议应
用阿哌沙班。
１．１．３依度沙班（ｅｄｏｘａｂａｎ）
依度沙班成为继
达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后第四个获得ＦＤＡ批准的新型口服抗抗凝药，其直接作用于活
化凝血因子Ｘ（Ｘａ）。２０１５年１月依度沙班被美
国ＦＤＡ批准应用于临床抗凝治疗，适应证包括：（１）急性深静脉血栓形成和／或急性肺血栓栓塞症
５～１０
ｄ胃肠外抗凝后序贯抗凝治疗，常规推荐治
疗剂量为每次６０ｍｇ，１次／ｄ。（２）降低非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞风险，推荐治疗剂量为
每次６０ｍｇ，１次／ｄ。对于ＣｒＣｌ＞９５ｍＬ／ｍｉｎ非瓣
膜病房颤患者，与华法林相比，依度沙班增加缺血性卒中风险，不建议应用。对于１５
ｍＬ／ｍｉｎ＜ＣｒＣｌ
＜５０
ｍＬ／ｍｉｎ、体质量＜６０ｋｇ或同时应用Ｐ一糖蛋
白（Ｐ—ｇＰ）患者治疗剂量减半为３０ｍｇ；ＣｒＣｌ＜１５
ｍＬ／ｍｉｎ患者禁用依度沙班。
１．２凝血因子ＩＩａ抑制剂：达比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）
２０１０年１０月，美国ＦＤＡ批准达比加群酯应用于预防非瓣膜病房颤患者卒中以及系统性栓塞。达比加群酯是达比加群前体，达比加群可逆地抑制位于凝血途径终末位置的凝血酶（ＩＩａ），包括游离形式的凝血酶以及与纤维蛋白结合的凝血酶。单次口服给药后，达比加群达峰浓度时间为１．２５—３
ｈ，
与利伐沙班相似，可以快速发挥抗凝作用，无需普通肝素或低分子肝素桥接。约８０％达比加群经肾脏排泄，因而达比加群剂量须依据肌酐清除率进行调整。对于Ｃ尤１＞３０ｍＬ／ｍｉｎ患者，推荐剂量为每
次１５０ｍｇ，２次／ｄ；１５
ｍＬ／ｍｉｎ＜ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／
ｍｉｎ患者，推荐应用剂量为每次７５ｍｇ，２次／ｄ。
严重肾脏功能不全（ＣｒＣＩ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ）患者不推
荐应用达比加群进行抗凝治疗。
达比加群的代谢不受细胞色素Ｐ３Ａ４
（ＣＹＰ３Ａ４）影响，因而与ＣＹＩ珍Ａ４抑制剂或诱导剂同时服用，不会出现药物．药物间相互作用。然
而达比加群是Ｐ一糖蛋白（Ｐ．ｇＰ）作用底物，因而
与Ｐ—ｇＰ抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、酮康唑、奎尼丁、克拉霉素）或诱导剂（利福平）合并应用，达比加群生物利用度会发生变化。活动性出血或既往严重达比加群过敏史是达比加群应用禁忌证，严重肝病患者不推荐应用达比加群进行抗凝治疗。达
比加群为胶囊制剂，必须吞服，生物利用度３％一
７％。胶囊破碎或打开后口服生物利用度增加７５％，出血风险显著增加。临床试验中，达比加群最常见的药物不良反应为胃炎样综合征（＞１５％），如消化不良或腹部不适等症状。对于达比加群引起的致命性大出血，因其与血浆蛋白结合率低（３５％），可以应用血液透析或血液滤过清除，
非特异性浓缩凝血酶原复合物对达比加群过量无效。
新型口服抗凝药物抗凝作用机制、药物代谢动
主堡急途医堂盘查２Ｑ！鱼生墨旦箜堑鲞笠！翅鱼ｈ垫』垦坐！疆丛鲤：垒坠鲤坠圣Ｑ！鱼：ｙ！！：堑：盟！：墨
。９９１・
力学、临床用药处方等方面与传统１：３服抗凝药物华病房颤、静脉血栓栓塞症以及急性冠综合征长期１３法林存在很大差异，各有优劣，见表１，为非瓣膜
服抗凝治疗提供了新的选择。
表１新型口服抗凝药物与华法林特点对比
２新型口服抗凝药物在非瓣膜病房颤患者
可以用于包括以下非瓣膜病房颤患者卒中以及系统抗凝应用进展
性栓塞预防，即轻、中度自然瓣膜疾病、重度主动脉瓣狭窄（数据有限，多数需要经皮介入或外科房颤患者是否给予长期抗凝治疗需评估卒中干预）、生物瓣膜置换术后（术后３个月除外）、与系统性栓塞风险，目前主要基于欧洲心脏病学会二尖瓣修补术后（术后３～６个月除外）、经皮主针对房颤患者抗凝指征推荐的ＣＨＡ２ＤＳ２．ＶＡＳｃ评动脉成形和经导管主动脉瓣植入（无术后资料；分，同时权衡出血风险，参考患者个人意愿。系列需要联合单一或双抗抗血小板治疗，须评估出血风随机对照Ⅲ期临床试验结果提示新型１３服抗凝药物险）以及肥厚性心肌病（无术后资料）。２０１４年美在非瓣膜病房颤患者预防血栓栓塞事件的有效性和国ＡＨＡ／ＡＣＣ／ＨＲＳ联合发布的房颤抗凝治疗指南安全性，使新型口服抗凝药物成为继传统长期１３服则不建议将新型口服抗凝药物应用于生物瓣膜置换抗药物ＶＫＡ之后的新选择。２０１５年８月，欧洲心术后以及瓣膜修补术后房颤患者抗凝治疗。
律协会更新了新型１３服抗凝药物预防非瓣膜病房颤２．２
非瓣膜病房颤患者应用抗凝药物选择
患者血栓栓塞临床指南∞Ｊ。
（ＮＯＡＣ怊ＶＫＡ）
２．１
非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝药物临２０１５年欧洲指南∞１建议，非瓣膜病房颤患者床指征
卒中以及系统性栓塞预防优先选择新型口服抗凝药非瓣膜病房颤，指非人工机械瓣置换术后房颤物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙患者，或非中、重度二尖瓣狭窄房颤患者，通常是班），主要基于抗凝药物血栓与出血风险总体获益风湿性心脏病二尖瓣中、重度狭窄房颤患者。新型评估。亚洲人群研究显示，人群普遍对ＶＫＡ表现口服抗凝药物，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、出异常敏感，尽管ＩＮＲ维持在较低水平，但大出依度沙班不宜用于以上两类瓣膜病房颤患者长期抗血和颅内出血发生率仍显著高于非亚裔人群。亚洲凝治疗。２０１５年欧洲指南∞１建议新型口服抗凝药人群中，新型口服抗凝药物研究结果与ＶＫＡ相反，物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）
维持有效抗凝疗效情况下，新型口服抗凝药物带来
史堡急趁匡堂盘查２Ｑ！鱼生！旦筮箜鲞筮！塑ｇ堕也』垦婴！垡丛塑：垒坠鲤壁呈Ｑ！鱼：！！！：堑：盟！：墨
的出血风险显著降低。上述研究结果提示，新型口服抗凝药物是亚洲非瓣膜病房颤患者预防卒中以及系统性栓塞的优先选择。
２．３非瓣膜病房颤患者新型口服抗凝药物临床应用
２０１５年欧洲指南建议用于非瓣膜病房颤患者降低卒中以及系统性栓塞风险的新型口服抗凝药物包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，
推荐用法见表２。不同新型口服抗凝药物治疗适应症与禁忌证不完全相同，而且不同国家存在的种类、剂型不同。临床选择哪一个新型口服抗凝药物以及给药剂量需考虑患者年龄、体质量、肾脏功能，考虑患者可能并存的其他疾病以及是否同时服
用其他药物。
表２新型口服抗凝药物预防非瓣膜病房颤患者卒中或系统性栓塞
３静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）
ｖＴＥ包括ＤＶＴ及肺动脉血栓栓塞症
（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，Ｐ１Ｅ），新型口服抗凝
究ｕ２１随机纳入５３９５例急性静脉血栓栓塞症患者。
对比阿派沙班（１０ｍｓ／次，２次／ｄ，×７ｄ；后５
ｍｓ／次，２次／ｄ，６个月）与传统抗凝治疗方案（皮下注射依诺肝素，序贯华法林治疗）临床效果。研究结果显示，单用口服抗凝药物阿派沙班治疗急性静脉血栓栓塞症效果不劣于传统治疗，且口服阿派沙班可显著减少出血事件。ＡＭＰＬＩＦＹ—ＥＸＴ研究ｕ到纳入了２４８２例静脉血栓栓塞（ＶＴＥ）患者，这些患者在完成６个月ＶｒＩＥ抗凝治疗之后进行随机分组观察１２月。结果显示，与安慰剂比较，阿哌沙班治疗组患者复发ＶＴＥ或死亡风险明显下
降（２．５
ｍｇ／５．０
凝药物重叠ＶＫＡ抗凝治疗。对于急性症状性Ⅷ，
药物已经改变了ＶＴＥ传统治疗方案，即胃肠外抗
新型口服抗凝药物与ＶＫＡ相比表现出相似的疗效，但出血风险显著降低。对于需延长抗凝治疗ＶｒＩＥ的二级预防，新型口服抗凝药物同样表现出了良好的安全性。利伐沙班是第一个被批准上市的凝血因子ｘａ抑制剂，系列临床试验证实了利伐沙班对ＶｒＩ＇Ｅ、ＰＴＥ治疗以及预防复发的有效性与安全性旧圳。之后，达比加群、阿哌沙班也相继被欧洲和美国批准用于ＶＴＥ抗凝治疗。２０１５年１月依度沙班被美国ＦＤＡ批准应用于临床抗凝治疗，适应症包括急性深静脉血栓形成和／或急性肺血栓栓塞症，建议５一１０ｄ胃肠外抗凝后序贯抗凝治疗。表３需要考虑的药物特征。
３．１
ｍｇ，２次／ｄ）。ＲＥ－ＭＥＤＹ和ＲＥ－
ＳＯＮＡＴＥ研究【１４］结果显示，对于已接受过至少３个月抗凝治疗静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）的患者，达比加群在延长的长期抗凝治疗中效果不劣于华法林，且显著减少了严重出血并发症。Ｈｏｋｕｓａｉ
ＶＴＥ
列出了为Ⅷ患者选择不同新型口服抗凝药物时
新型口服抗凝药用于ＶＴＥ治疗及预防的ＲＣＴ研究
¨纠随机纳入３９个国家４５３个中心的８２９２例急性症状性ＶＴＥ患者。比较依杜沙班（６０ｍｇ，１次／ｄ）与华法林（目标ＩＮＲ：２～３）治疗对症状性ＶＴＥ复发的影响。结果显示对于治疗或长期预防急性症状性ＶＴＥ患者复发发面，依杜沙班在有效
性及安全性方面均不劣于华法林。
ＭＡＧＥＬＬＡＮ研究¨ｕ纳入来自５２国家５５６个医疗中心的８
１０１例急诊内科住院患者进行的Ⅷ预
３．２临床试验结果适用范围
尽管经系列临床试验证实，在多数典型ＶＴＥ抗凝治疗中，新型口服抗凝药物与传统抗凝药物具有相似的疗效与安全性，然而每个临床试验纳入研究对象都有一定入选与排除标准。综合以往的研究，主要排除标准总结为需要溶栓治疗的高危患者、存在其他需要抗凝治疗指征患者、出血高危患
防性研究。研究结果显示，标准预防１０ｄ利伐沙班不劣于依诺肝素。研究将治疗时间延长至３５
ｄ，
结果显示利伐沙班组疗效优于依诺肝素组，但前者临床明显出血和大出血事件发生率明显高于依诺肝素组，这一不良反应在很大程度上抵消了利伐沙班预防静脉血栓栓塞症的潜在获益。ＡＭＰＬＩＦＹ研
主堡急途匡堂盘查至Ｑ！鱼生！旦筮堑鲞箜墨塑垦垦也』垦坐！ｇ丛塑：垒坠瞍！！垫！鱼：ｙ尘：箜：盟！：墨者、合并具有临床意义的肝脏疾病患者（包括急慢性肝炎、肝硬化或丙氨酸转氨酶高于正常上限３倍以上）、ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ患者、预期寿命＜３～６个月患者、应用阿司匹林每日剂量超过１００
ｍｇ
。９９３・
不符合临床试验入选标准的其他ＶＴＥ患者，仍建议应用传统抗凝治疗方案（ＶＫＡ）。存在抗磷脂抗体综合征以及严重超重ＶＴＥ患者，避免应用新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。恶性肿瘤相关ＶＴＥ患者，低分子肝素单药抗凝治疗仍是一线选择，对于不愿或不能接受长期皮下注射抗凝治疗患者，新型１２服抗凝药物或许为备选方案，但不属于常规推荐抗凝药物。
患者、应用可能与研究药物存在相互作用的药物、未控制的高血压、哺乳期、妊娠期以及未采取避孕措施有怀孕潜在可能的患者。鉴于此，对于新型１２服抗凝药物，目前推荐作为符合不同药物临床试验入选标准的Ｖ’ｒＥ患者抗凝治疗方案之一；而对于
表３处方不同新型口服抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症需考虑的药物特征
注：Ｎ／Ａ为无相关资料
３．３美国胸科学会第１０版对新型口服抗凝药物
在静脉血栓栓塞症治疗建议
ＶＴＥ（ＤＶＴ和／或ＰＴＥ）是一类有较高复发风险的疾病，尤其是在未接受规范抗凝治疗的患者中复发风险更高。规范、足疗程抗凝治疗可以大大减
少ＶＴＥ复发风险。
ＶＴＥ，无论出血风险如何均推荐延长抗凝治疗。但是需要注意的是，延长抗凝治疗并不意味着终身治疗，所有接受延长抗凝治疗的患者，均应定期（例如每年一次）重新评估是否需继续治疗。
对于不合并恶性肿瘤需长期抗凝治疗的下肢近端急性深静脉血栓形成或肺血栓栓塞症患者，ＡＣＣＰｌ０建议应用新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班进行长期抗凝治疗。
达比加群、依度沙班抗凝治疗前，初始宜给予胃肠外抗凝治疗，利伐沙班、阿哌沙班抗凝治疗前无需初始胃肠外抗凝。对于不合并恶性肿瘤需长期抗凝治疗ＶＴＥ患者，ＡＣＣＰ９建议应用ＶＫＡ而非低分子肝素长期抗凝。该建议主要基于２０年来大量研究对比ＶＫＡ与低分子肝素抗凝治疗临床疗效及安全性，研究结果提示不合并恶性肿瘤的ＶＴＥ患者ＶＫＡ抗凝治疗复发率低，疗效与低分子肝素相当。同时考虑到应用低分子肝素长期抗凝治疗不仅费用增加，而且增加患者因皮下注射带来的不适和风险。早在２００９－２０１０年，已有随机对照临床试验评估新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班治疗ＶＴＥ临床疗效与安全性。但两种药物的研究均选择与ＶＫＡ对比，而未与长期应用低分子肝素抗凝治疗进行比较。之后，四项随机对照临床试验分别对比了不同新型口服抗凝药物（有／无初始肝素抗
自２０１２年２月美国胸科医师学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ
ＣｏｒｔｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔ
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，ＡＣＣＰ）发表了第９版
９ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ
ｏｆ
ＶｒＩＥ抗栓治疗指南¨刮（ｔｈｅ
ＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｅＴｈｅｒａｐｙ
ｆｏｒⅧ，Ａ四）以来，新型
ｌＯｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ
ｏｆ
１２服抗凝药物临床试验与临床应用得到了进一步发展。２０１６年初，ＣＨＥＳＴ杂志上再次更新了ＶＴＥ抗栓治疗指南与建议Ⅲ１（ｔｈｅ
ＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙｆｏｒ
ＶＴＥ，ＡＣＣＰｌ０），对于需
要长期和延长抗凝治疗的ＶＴＥ患者如何选择抗凝治疗药物给出了循证医学建议，更新了新型口服抗凝药物治疗地位。对于存在可逆因素（包括手术和非手术因素）引起的ｖ１Ｅ，推荐抗凝治疗３个月，而不推荐短期治疗，也不推荐更长抗凝疗程（如６个月、１２个月或者２４个月）或者延长治疗时间。对于不明诱因首次和复发Ｖ，ＩＥ患者，则应根据其出血风险综合考虑抗凝疗程，若患者伴有低度或中度出血风险，建议延长抗凝治疗；如伴有高度出血风险，推荐抗凝治疗３个月。对于癌症相关
・９９４‘
生堡急趁匡堂盘查垫！鱼生！旦箜箜鲞筮墨翅ｇ蝤望』垦堕！！ｇ丛鱼：垒坠趔坠垫！鱼：ｙ尘：至三：堕！：墨
凝）与ＶＫＡ（初始重叠肝素抗凝治疗）对于ＶＴＥ急性期以及长期抗凝治疗的疗效与安全性Ｈ’１２’１４。１５｜。ＡＣＣＰｌ０专家组针对新型口服抗凝药物治疗ＶＴＥ原始文献以及荟萃分析认为：（１）达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班降低ＶＴＥ复发风险疗效与ＶＫＡ相似，包括合并恶性肿瘤患者；（２）合并恶性肿瘤患者，低分子肝素抗凝治疗降低血栓栓塞症复发风险疗效优于ＶＫＡ；（３）研究并未比较新型口服抗凝药物与低分子肝素抗凝治疗降低ＶＴＥ复发风险是否存在差异，间接对比提示，合并恶性肿瘤的患者低分子肝素抗凝治疗降低ｖＴＥ复发风险疗效优于新型口服抗凝药物；（４）不同新型口服抗凝药物降低ＶＴＥ患者复发风险疗效相当；（５）新型口服抗凝药抗凝治疗出血风险低于ＶＫＡ，尤其是颅内出血；（６）房颤患者抗凝治疗研究结果提示，达比加群、利伐沙班、依度沙班抗凝治疗胃肠道出血发生率高于ＶＫＡ，目前ＶＴＥ抗凝治疗患者中尚未见到类似报道；（７）间接对比资料显示，阿哌沙班抗凝治疗出血风险似乎低于其他新型口服抗凝药物；（８）尽管对于新型口服抗凝药物目前尚无特异性拮抗剂，但其致死性大出血风险并不高于ＶＫＡ。基于上述研究结果，对于未合并恶性肿瘤的Ｖ，ＩＥ患者，ＡＣＣＰｌ０建议优先选择达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等新型口服抗凝药物，而非ＶＫＡ进行急性期以及长期抗凝治疗，另外指南也建议选择何种抗凝药物也需参考患者个人意愿。ＡＣＣＰｌ０同时建议，对于不合并恶性肿瘤需长期抗凝治疗的下肢近端急性深静脉血栓形成／或肺血栓栓塞症而未接受新型口服抗凝药物治疗患者，建议选择ＶＫＡ，而非低分子肝素。
对于合并恶性肿瘤下肢近端急性深静脉血栓形成或肺血栓栓塞症患者（恶性肿瘤相关血栓形成），ＡＣＣＰｌ０建议应用低分子肝素进行长期抗凝治疗，而不建议选择ＶＫＡ、达比加群、利伐沙班、
阿哌沙班或依度沙班。
２０１５年ＪＡＭＡ杂志发表了一项新的随机对照
临床，研究纳入９００例合并恶性肿瘤的ⅥＥ患者，
对比了低分子肝素与华法令初始抗凝６个月临床疗效与安全性，研究结果提示对于合并恶性肿瘤的ｖＴＥ患者低分子肝素长期抗凝治疗更有效，两组大出血和病死率差异无统计学意义¨引。因而对于合并恶性肿瘤的Ｖ１Ｅ患者，ＡＣＣＰｌ０继续建议应用低分子肝素长期抗凝治疗而非ＶＫＡ。
４动脉血栓栓塞
４．１
抗凝治疗同样是急性冠脉综合征治疗的重要组成部分
阿司匹林联合Ｐ２Ｙ１２受体拮抗剂的双联抗血小板治疗（ｄｕａｌ
ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ
ｔｈｅｒａｐｙ，ＤＡＰＴ）是急
性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，
ＡＣＳ）患者预防再次血栓事件的基石［１９珈］。尽管以双联抗血小板治疗为基础的冠心病二级预防广泛开展，但ＡＣＳ患者５年内的病死率及心肌梗死发生率仍高达２４％一３１％ｔ２１Ｊ。由于血小板途径及凝血酶途径是冠状动脉血栓形成的基础，所以在双联抗血小板治疗基础上联合抗凝药物已成为ＡＣＳ患者急性期治疗的常规方案。有研究发现除了ＡＣＳ急性期存在凝血酶水平的升高及纤维蛋白原活性增强外，在ＡＣＳ发生半年内，凝血酶水平及活性持续升高旧引，证实ＡＣＳ长期二级预防治疗中抗凝治疗
的必要性。
４．２传统口服抗凝药在急性冠脉综合征的相关研究
既往研究证实，低剂量的华法令（ＩＮＲ＜２）
联合阿司匹林并不能使ＡＣＳ患者获益。但是增加华法令抗凝力度（ＩＮＲ２—３），证实在预防ＡＣＳ患者缺血事件的复发方面，华法令联合低剂量的阿司匹林明显优于阿司匹林单药治疗旧３｜。但联用治疗明显增加出血风险，且并不能改善患者的病死率Ⅲｊ。鉴于上述临床研究结果，目前指南推荐的华法林在ＡＣＳ患者中应用需尽可能控制三联抗栓（华法令、阿司匹林、Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂）时间，减少出血风险。应用指征多为合并房颤、静脉血栓、心脏机械瓣置换术后ＡＣＳ患者。
４．３新型口服抗凝药在ＡＣＳ患者应用的相关临
床研究
４．３．１
凝血酶抑制剂
ＥＳＴＥＥＭ
ＩＩ期临床研究∞Ｊ，
对照希美加群（首个上市的直接凝血酶抑制剂）联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗ＡＣＳ，随访６个月内发现，全因死亡、心肌梗死、缺血复发等临床事件发生率下降２４％（Ｐ＝０．０３６），而且与安慰剂组相比无明显出血风险差异。尽管因其严重肝毒性希美沙群已全面撤市，但ＥＳＴＥＥＭ１１期临床研究为新型口服抗凝药在ＡＣＳ长期二级预防治疗的有效性提供了临床依据。ＲＥ—ＤＥＥＭ１Ｉ期临床试验旧６｜，
纳入１８６１例ＡＣＳ患者，其中９９％的患者均给予
双联的抗血小板治疗，按达比加群使用剂量不同随
史堡急趁医堂盘查垫！鱼生！旦筮堑鲞箜墨翅ｇ鱼垫』垦堡！坚丛鲤：垒坚理壁至Ｑ！鱼：ｙ壁！：堑：盟旦：！
’９９５・
机分为４组（剂量分别为５０
ｍｇ，７５ｍｇ，１１０ｍｇ
及１５０ｍｇ），并与安慰剂对照，随访６个月后发现
不同剂量达比加群治疗组出血风险明显增加，且呈明显的剂量依赖性；Ｄ．二聚体水平较安慰剂组有明显下降；心血管死亡、心梗及脑卒中的复合终点无明显下降。因此该药未进行Ⅲ期临床研究。
４．３．２凝血因子Ｘａ抑制剂
自２００９年开始，相
继出现了几项大规模的随机对照研究，评估Ｘａ因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班及Ｄａｒｅｘａｂａｎ治疗ＡＣＳ的临床疗效及安全性。针对阿哌沙班分别进行
了ＡＰＰＲＡＩＳＥ
ＩＩ期及ＡＰＰＲＡＩＳＥ１１１期临床试验。但
最终结果并不乐观，ＡＰＰＲＡＩＳＥｌｌｌ期临床试验预计
入院１０８００例ＡＣＳ后患者，其中９７％的患者接受
阿司匹林抗血小板治疗，８１％服用双联抗血小板药物。在抗血小板治疗基础上随机加用阿哌沙班５ｍｇ／次（２次／ｄ）与安慰剂对照，平均随访２４１
ｄ，
研究发现阿哌沙班组以心血管病相关病死率、心肌梗死及脑卒中为主要临床终点事件发生率与安慰剂
组相比差异无统计学意义（７．５％傩．７．９％；ＨＲ０．９５；９５％ＣＩ：０．８０—１．１１；Ｐ＝０．５１），但严重出
血风险增加（１．３％傩．０．５％；ＨＲ
２．５９；９５％ＣＩ：
１．５～４．４６；Ｐ＝０．００１），颅内出血及致死性出血风险显著增加。由于该试验进行中无明显临床获益，且出血风险显著增加，故被提前终止（最终
入选７３９２例患者）旧７Ｉ。新型凝血酶Ｘａ因子抑制
剂Ｄａｒｅｘａｂａｎ也进行了针对急性ｓＴ段抬高心肌梗死及非ＳＴ段抬高心肌梗死患者的Ⅱ期临床试验ＲＵＢＹ一１，共纳入１２７９例患者，评估其有效性及安全性。该研究在抗血小板治疗基础上随机加用不
同剂量的Ｄａｒｅｘａｂａｎ（１０—６０ｍｇ）及安慰剂，结果
显示出血风险明显增加（Ｐ＝０．００９），且与剂量相关，同时各剂量组未见明显临床获益∞８｜。而利伐沙班在ＡＣＳ患者中应用的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究带给值得鼓舞的结果。ＡＴＬＡＳ
ＡＣＳＴＩＭｌ４６
１１期临床
试验共入选３４９１例ＡＣＳ患者，结果显示，与安慰剂组相比，利伐沙班组以死亡、急性心肌梗死、脑卒中及出现严重缺血事件需要血管再通治疗为临床终点事件的发生率较安慰剂组降低，但出血风险成剂量依赖性增加。鉴于上述临床获益，随后进行的
ＡＴＬＡＳＡＣＳ２ＴＩＭｌ５１
１１期大规模临床试验共入选１５
５２６例ＡＣＳ患者，研究来自４４个国家７６６个临床中心，随机分为利伐沙班２．５ｍｇ／次（２次／ｄ）、５
ｍｇ／次（２次／ｄ）剂量组及安慰剂组，９０％以上的
患者接受双联抗血小板治疗，以心血管疾病导致的死亡、急性心肌梗死、脑卒中为观察的临床终点事件。平均用药周期为１３．１个月，随访２年。研究结果显示：利伐沙班组与安慰剂组相比降低了临床终点事件发生率（Ｐ＝０．００８），非冠状动脉旁路移植的严重出血及颅内出血风险增加，但并未增加致死性出血及其他恶性事件的风险（Ｐ＝０．６６）。组间比较发现５ｍｇ／次（２次／ｄ）组出现致死性出血风险较２．５ｍｇ／次（２次／ｄ）明显增加（Ｐ＝０．０４），同时５ｍｇ／次（２次／ｄ）组与２．５ｍｓ／次（２次／ｄ）组比较并没有看到明显临床获益嵋引。对阿哌沙班和利伐沙班临床试验出现不同结果进行进一步分析后发现以下几种可能闭Ｊ：（１）入选患者
不同：ＡＰＰＲＡＩＳＥ研究入选患者年龄更大；存在糖
尿病、肾功能衰竭等合并症较多；基于既往研究提示已服用阿司匹林及噻吩并吡啶双联抗血小板药物后仍有缺血性脑卒中及短暂脑缺血发作，提示这部分患者可能对强化抗栓治疗效果不佳，故ＡⅡＡＳ
ＡＣＳ２
ＴＩＭｌ５１研究排除了存在上述病史的患者。
（２）药物剂量不同：ＡＰＰＲＡＩＳＥ研究阿哌沙班采用了与房颤治疗相同的剂量，而ＡＣＳ２ＴＩＭＩＳｌ研究中利伐沙班剂量仅为房颤治疗剂量的１／４。
美国ＦＤＡ出于对三联抗栓出血风险的顾虑，目前尚未批准该适应症，还需要更多研究进一步探讨。正在进行的ＧＥＭＩＮＩＡＣＳｌ研究¨１｜，旨在评估
利伐沙班２．５ｍｇ／次（２次／ｄ）联合双联抗血小板
治疗对ＡＣＳ治疗的安全性和有效性，或有助于我们进一步决策ＮＯＡＣｓ在ＡＣＳ患者中的应用。
参考文献
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ＨｅａｒｔＲｈｙｔｈｍＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅ
ｏｎ
ｔｈｅ
ｕｓｅ
ｏｆｎｏｎ・ｖｉｔａｍｉｎ
Ｋ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｎｏｎ—ｖａｌｖｕｌａｒ
ａｔｒｉａｌ
ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｍｐａｃｅ，２０１５，１７（１０）：１４６７—１５０７．ＤＯＩ：
生堡急趁医堂盘查至Ｑ！鱼生！旦筮堑鲞筮璺翅ｇｂ也』垦坐！垡丛鲤：垒旦趔塾垫！鱼：！尘：箜：盟！：１
１０．１０９３／ｅｕｒｅｐａｃｅ／ｅｕｖ３０９．
［６］ＣｏｎｎｏＨｙＳＪ，ＥｚｅｋｏｗｉｔｚＭＤ，ＹｕｓｕｆＳ，ｅｔａ１．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｖｅｒｓｕｓ
ｗａｒｆａｒｉｎｉｎｐａｆｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ａｔｒｉａｌ
ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｒｌＪＭｅｄ，
２００９，３６１（１２）：１１３９．１１５１．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０９０５５６１．［７］Ｇｒａｎｇｅｒ
ＣＢ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
Ｊｎ，ＭｃＭｕｒｒａｙＪＪ，ｅｔａ１．Ａｐｉｘａｂａｎｖｅｎｕｓ
ｗａｒｆａｒｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ａｔｒｉａｌ
ｆｉｂｒｉＵａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎ
Ｅｎｓｌ
ＪＭｅｄ，２０１１，３６５（１１）：９８１－９９２．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌｌ０７０３９．［８］ＣｏｎｎｏＨｙＳＪ，ＥｉｋｅｌｂｏｏｍＪ，ＪｏｙｎｅｒＣ，ｅｔａ１．Ａｐｉｘａｂａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｒｌＪＭｅｄ，２０１１，３６４（９）：８０６—８１７．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ００７４３２．
［９］ＧｉｕｇｌｉａｎｏＲＰ，Ｒ皿ｃＴ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ
Ｅ，ｅｔａ１．Ｅｄｏｘａｂａｎ
ｖｅｒｓｕｓ
ｗａｒｆａｒｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉＨａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｒｌＪＭｅｄ，
２０１３，３６９（２２）：２０９３－２１０４．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＦＡＭｏａｌ３１０９０７［１０］Ｐａｔｅｌ
ＭＲ，Ｍａｈａｆｆｅｙ
Ｋｗ，ＧａｒｇＪ，ｅｔａ１．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎｖｅｒｓｕｓｗａｒｆａｒｉｎｉｎｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌ
ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｒｌＪ
Ｍｅｄ，
２０１ｌ，３６５（１０）：８８３－８９１．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ００９６３８．［１１］ＣｏｈｅｎＡＴ，ｓｐｉｍ
ＴＥ，Ｂｕｌｌｅｒ
ＨＲ，ｅｔ
ａ１．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ
ｆｏｒ
ｔｈｒｏｍｂｏｐｍｐｈｙｌａｘｉｓ
ｉｎａｃｕｔｅｌｙｉｌｌｍｅｄｉｃａｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＮＥ叫Ｊ
Ｍｅｄ，２０１３，３６８（６）：５１３－５２３．ＤＯＩ：
１０．１０５６／
ＮＥＪＭｏａｌ１１１０９６．
［１２］ＡｇｕｅＩＩｉ
Ｇ，ＢｕｌｌｅｒＨＲ，ＣｏｈｅｎＡ，ｅｔａ１．Ｏｒａｌａｐｉｘａｂａｎｆｏｒ山ｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ａｃｕｔｅ
ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｍｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｎ
Ｅａｒｌ
ＪＭｅｄ，２０１３，３６９（９）：７９９－８０８．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ３０２５０７．［１３］Ａｇｎｅｌｌｉ
Ｇ，ＢｕｌｌｅｒＨＲ，ＣｏｈｅｎＡ，ｅｔａ１．Ａｐｉｘａｂａｎｆｏｒｅｘｔｅｎｄｅｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｍｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＮＥａｒｌＪ
Ｍｅｄ，２０１３，
３６８（８）：６９９．７０８．ＤＯｌ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａｌ２０７５４１．
［１４］Ｓｅｈｕｌｍａｎ
Ｓ。ＫａｋｋａｒＡＫ，ＧｏｌｄｈａｂｅｒＳＺ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ａｃｕｔｅ
ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ
ｗｉｔｈｄａｂｉｇａｔｒａｎ
ｏｒ
ｗａｒｆａｒｉｎａｎｄ
ｐｏｏｌｅｄ
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ｆ曲ｖ１Ｅ
ｄｉｓｅａｓｅ：Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ
Ｔｈｅｒａｐｙａｎｄ
Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆ
Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，９ｔｈ
ｅｄ：，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆ
Ｃｈｅｓｔ
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｅｖｉｄｅｎｃｅ—ＢａｓｅｄＣｈｎｉｅａｌＰｒａｃｔｉｃｅ
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Ｃｈｅｓｔ，２０１６，１４９（２）：３１５－３５２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｈｅｓｔ．
２０１５．１１．０２６．
［１８］Ｌｅｅ
ＡＹ，ＫａｍｐｈｕｉｓｅｎＰＷ，ＭｅｙｅｒＧ，ｅｔａ１．Ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ
ｖｓ
ｗａｒｆａｒｉｎ
ｆｏｒ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆａｃｕｔｅ
ｖｅｎｏｕｓ
ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ａｃｔｉｖｅ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２０１５，
３１４（７）：６７７－６８６．ＤＯＩ：１０．１００１／ｊａｌｍａ．２０１５．９２４３．［１９］Ｒｏｔｔｌ
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ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ
ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ
ｗｉｔｈｏｕｔｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ
ＳＴ．ｓｅｇｍｅｎｔ
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ｆｏｒ
ｔｈｅ
ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡｃｕｔｅＣｏｒｏｎａｒｙＳｙｎｄｒｏｍｅｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＰｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｏｕｔ
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ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
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ａｆｔｅｒ
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ｏｒ
ｔｈｅａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
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ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ
ｏｎ
ｄｕａｌ
ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ
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Ｈｅａｒｔ
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ｗｉｔｈ
ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
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Ｓ，ＬｉｐＧＹ．Ｎｏｖｅｌｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：ｆｏｃｕｓ
ｏｎ
ｔｈｅ
ｄｉｒｅｃｔ
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ｃｏｒｏｎａｒｙ
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ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎ
ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ：
ｒｅ—ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｔｈｒｏｍｂｉｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏ
Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，
２０１４，９（１１）：１３３３・１３４１．ＤＯＩ：１０．４２４４／ＥＩＪＶ９１１１Ａ２２４．［３１］ＰｏｖｓｉｃＴＪ，Ｒｏｅ
ＭＴ，ＯｈｍａｎＥＭ，ｅｔ
ａ１．Ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ
ｔｏ
ｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ
ｖｓ
ａｓｐｉｒｉｎｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ
ｔｏ
ｅｉｔｈｅｒ
ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ
ｏｒ
ｔｉｅａｇｒｅｌｏｒｉｎ
ａｃｕｔｅ
ｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｔｈｅ
ｄｅｓｉｇｎｏｆ
ｔｈｅＧＥＭＩＮＩ—ＡＣＳ一１
ｐｈａｓｅ
ＩＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｍＨｅａｒｔＪ，２０１６，
１７４：１２０—１２８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｈｊ．２０１６．０１．００４．
（收稿日期：２０１６－０６—１４）
（本文编辑：何小军）