ISSN 1007-7626
CN 11-3870/Q
中国生物化学与分子生物学报http ：//cjbmb．bjmu．edu．cn
Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2015年1月31（1）：34 37
··综述
DOI ：10. 13865/j．cnki．cjbmb．2015. 01. 06
新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌
1）1）1），2）*
廉馨，史丹，李洪艳
2）
（辽宁师范大学1）生命科学学院，辽宁省生物技术与分子药物研发重点实验室，辽宁，大连116081）
摘要雌激素受体（estrogen receptor ，EＲ）是诊断和治疗乳腺癌的分子标志和靶点．雌激素受体包括
EＲ-EＲ-α和EＲ-β，其中EＲ-α有EＲ-α66、α46和EＲ-α36三种亚型．EＲ-α36作为新型雌激素受体，参
与膜起始的雌激素信号或非基因组雌激素信号转导，在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥作用．胃癌、子宫内膜腺癌、前列腺癌、尤其是乳腺癌的发生发展与EＲ-α36密切相关．本文介绍
EＲ-了EＲ-α36的结构域特点，α36介导的信号通路及EＲ-α36在乳腺癌治疗中的作用研究进展．雌激素受体；雌激素受体α36；乳腺癌中图分类号Q2关键词
EＲ-α36and Breast Cancer
LIAN Xin 1），SHI Dan 1），LI Hong-Yan 1），2）*
（
1）
2）
College of Life Sciences ，Key Laboratory of Biotechnology and Molecular Pharmacy of Liaoning Province ，
Liaoning Normal University ，Dalian 116081，Liaoning ，China ）
Abstract Estrogen receptor （EＲ）expression is an important prognostic and predictive factor in breast
cancer．Estrogen receptors include EＲ-αand EＲ-β．There are three subtypes in EＲ-α，including EＲ-EＲ-α66，α46and EＲ-α36．EＲ-α36，which is a novel isoform of human estrogen receptor ，mediating non-genomic or membrane-initiated signaling pathway．EＲ-α36plays a role in tumor cell proliferation ，
differentiation ，invasion and metastasis．EＲ-α36is closely related to gastric cancer ，endometrial
adenocarcinoma ，prostate cancer ，and especially the breast cancer occurrence and development．In this paper ，we introduce the structural features ，signaling pathways of EＲ-α36and the role of EＲ-α36in the
treatment of breast cancer．
Key words estrogen receptor ；EＲ-α36；breast cancer E2）是通过芳香雌激素（主要指17-β雌二醇，
［1］
化酶催化雄激素合成的，主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞．内源性雌激素具有广泛的生理功能，而外源性雌激素是各种癌症的危险因素．在经典雌激素调节模式中，雌激素通过与雌激素受体（estrogen receptor ，EＲ）结合，改变受体构象作为转录因子转至胞核中，直接调控靶基因表达，这种机制被称作核启动的雌激素信号传导（即基因组调节）．雌激素还可以与质膜定位的雌激素受体结合，通过蛋白磷酸化激活下游信号通路的级联反应从而间接调控某些基因的表达，这种机制被称作膜启动的雌激素信号传导（即非基因组调节）．雌激素对机体的作用必须通过与雌激素受体结合来实现，结合后可快速激活配基依赖的细胞信号转导系统，对靶细胞产生强大的生物学效应．雌激素的核受体具有EＲ-α和EＲ-β两种亚型
．其中雌激素受体α（EＲ-α）
在雌激素介导的乳腺癌发生、发展中起重要作用．
［2］
1新型雌激素受体EＲ-α36
雌激素的不同生理功能是通过特殊的核受体
04-03；接受日期：2014-07-11收稿日期：2014-国家自然科学基金项目（No．30970353），辽宁省教育厅重点实验室项目（No．LS2010095）
*
联系人Tel ：0411-85827090；E-mail ：L-hongyan@163．com
Ｒeceived：April 3，2014；Accepted ：July 11，2014
Supported by National Natural Science Foundation of China （No．30970353），Key Laboratory Project of Department of Education of Liaoning Province （No．LS2010095）
*
Corresponding author Tel ：0411-85827090；
E-mail ：L-hongyan@163．com
第1期廉馨等：新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌35
（特指雌激素受体EＲ-α66、它的剪接变异体EＲ-α46
以及与它密切相关的雌激素受体EＲ-β）调节．其中EＲ-α和EＲ-β具有相同结构，都是由3个独立但相
互作用的功能结构域组成：N 端A /B区为转录激活1和AF-2），C 区为DNA 结合域结构域（包括AF-（DNA binding domain ，DBD ），D /E/F区为配基结合LBD ）．由于EＲ-结构域（1igand binding domain ，α66
［3］
EＲ-的选择性剪接作用，α46缺失了前173个氨基1区），因此这两种EＲs与配体结合酸（A /B或AF-Wang 等［4］在caveolin-1单会有显著区别．2005年，
［5］
倍不足人乳腺上皮细胞株中发现并克隆了36kD
EＲ-的EＲ-α66的变异体，即EＲ-α36．与EＲ-α66、
组成的．乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿
瘤．其中99%发生在女性，男性仅占1%．近年来，我国乳腺癌的发病率明显增高．越来越多证据表明，乳腺癌来自乳腺干细胞亚群或祖细胞，具有自我更新的能力，其病因尚未完全阐明，但与雌激素的长期刺激、遗传、病毒等有关．研究表明，女性在40
［11］
60岁之间，或绝经期前后容易患乳腺癌．这个阶段是女性雌激素分泌失调，体内雌激素水平偏高的时期．体内雌激素分泌增多，可刺激乳腺导管上皮细胞的过度增生从而诱发癌变
［12］
，可见雌激素刺
激是诱导乳腺癌的一个重要因素．在人正常乳腺上皮细胞中雌激素主要是与细胞膜上雌激素受体结合，使雌激素受体激活，介导膜起始的信号转导通路激活，触发下游信号级联反应，产生一系列生理效应．2. 1关系
细胞癌变是受众多因素影响的复杂病理过程，包括与细胞增殖、凋亡、转移相关的信号转导通路和在细胞增殖和凋亡过原癌基因的激活．研究显示，程中，雌激素可激活多种膜受体介导的蛋白激酶通路的信号转导．EＲ-α36在EＲ阴性（EＲ-α66低表达）和阳性（EＲ-α66高表达）乳腺癌中均有表
［13］
231和MDA-MB-436等EＲ阴性达．在MDA-MB-的乳腺癌中
［14］
EＲ-α46区别在于，α36是从EＲ-α66基因的第1个
它缺少2个转录激活域内含子中启动子开始的，
（AF-1和AF-2），但仍保留DNA 结合域和部分二聚
［6］
体化，以及配基结合结构域（Fig．1）．EＲ-α36本身没有跨膜结构域，其功能类似于生长因子受体，与多种雌激素结合发挥作用．因具有3个潜在的酰化EＲ-位点，α36可以与一些膜蛋白偶联锚定在质膜
［7］
从而调解膜起始雌激素信号或非基因组雌激上，
［8］
素信号通路．Caveolae （胞膜窖）是生长因子受体、非生长因子受体介导的信号转导关键位点．许多
新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌信号通路
Cav-1抑制乳腺癌细胞的生长与迁移，研究已证实，
［9］
与EＲ-α的表达存在密切联系．本实验室前期结果表明，在人乳腺上皮细胞MCFl0A 中没有EＲ-α361基因沉默后，的表达，而Cav -以雌激素依赖性方式促进EＲ-α36蛋白表达水平的升高，同时激活EＲ-α36介导的PI3K /AKT信号通路，促进PI3K /AKT和
MAPK /EＲK信号通路之间的交叉对话，从而诱导细
［10］
胞增殖，促进乳腺上皮细胞向癌细胞的早期转化．
，雌激素具有潜在促有丝分裂作用，
通常雌激素通过雌激素受体将信号传递到细胞核
中．研究发现，低浓度雌激素激活MAPK /EＲK信号通路，促进血管内皮细胞增殖和新血管生成，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散；而高浓度时，则抑制细胞生长
．这种双向效应的产生是由于不同浓度雌激素作用下，原癌基因Src 的磷酸化位点不同，
［15］
激活或抑制Src /EGFＲ/STAT5信号通路．研究表
Src 根据雌激素浓度，明，作为EGFＲ/STAT5信号通路的转换器（Fig．2，雌激素与EＲ-α36结合后通过EGFＲ介导下游信号通路的激活）
．
7细胞中，E2既同样，在EＲ阳性乳腺癌MCF-
Fig．1Domain structure representation of EＲ-a isoforms
2新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪
Fig．2
Src induces the MAPK /EＲKpathway
36中国生物化学与分子生物学报第31卷
［15］
可激活细胞内的MAPK 信号通路级联反应，又可使胞浆内蛋白激酶C （PKC ）迅速转位到膜上，调控
细胞周期蛋白CyclinD1等基因的表达，促进细胞增［16］殖，还可激活胰岛素样生长因子受体（IGF ）介导典型的抗凋亡PI3K /AKT信号通路，促使细胞存活，
［17］［18］
抵抗凋亡．Kang 等发现，敲低EＲ-α36的表达后，雌激素这种双向作用消失．Zhang 等用雌激
780时发现，素拮抗剂他莫昔芬和ICI 182，低浓度的抗雌激素，激活MAPK /EＲK信号通路，促进细胞增
殖；高浓度抗雌激素则抑制细胞的生长．低浓度的抗雌激素可激活Src ，使MAPK /EＲK磷酸化并可通过Src /EGFＲ/STAT5信号通路激活周期蛋白CyclinD1．这些研究说明，在EＲ阴性乳腺癌细胞系
EＲ-α36调节浓度依赖的有丝分裂雌激素信号通中，
路和双相的抗雌激素信号通路，非基因组和促有丝
分裂雌激素信号可能保留在一些EＲ阴性乳腺癌细胞中．EＲ-α36通过膜起始的级联信号转导对雌激
刺激细胞增殖．EＲ-α36是雌激素和抗雌激素应答，
素刺激乳腺癌细胞生长的关键受体，在乳腺癌及其
它肿瘤的发生和发展过程中扮演重要角色．临床上，抗雌激素治疗机制与EＲ-α36有关，但具体机制尚不清楚，但EＲ-α36为临床上了解乳腺癌提供更也可作为乳腺癌治疗的新靶点．全面信息，
2. 2新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌的治疗上世纪50年代用高浓度雌激素（生理浓度雌激素μmol /L范围）治疗绝经前后晚期乳腺癌，到70年代引进更为安全的抗雌激素他莫昔芬（tamoxifen ）
［18］
来治疗乳腺癌．目前雌激素受体α（EＲ-α）被看
作是乳腺癌重要诊断和治疗靶点．临床上有70%的30%为EＲ阴性．治疗乳腺癌多乳腺癌为EＲ阳性，
用针对EＲ-α内分泌治疗药物，包括抗雌激素药物EＲ拮抗剂药物如ICI 182，如他莫昔芬（tamoxifen ），
780，以及芳香族化酶抑制剂药物．自从发现促有丝分裂雌激素信号通路在EＲ阳性乳腺癌发生发展中有重要作用，他莫昔芬（抗雌激素类药物）就作为治疗EＲ阳性乳腺癌的首选药物．一般情况下，他莫昔芬（tamoxifen ）对EＲ阳性乳腺癌患者各阶段治疗效，但也发现抗雌激素治疗对30%的EＲ阳
性患者治疗效果不明显，而对一些EＲ阴性乳腺癌果明显
［19］
7细胞，患者治疗也有明显效果．Li 等用MCF-建7/TAM细胞系．立他莫昔芬（tamoxifen ）抗性MCF-［18］
［17］［16］
7细胞（MCF-7/EＲ-达质粒稳定转染MCF-α36）发现
7细胞来说，相对于未转染的MCF-降低了细胞对他
莫昔芬（tamoxifen ）敏感性，同时EGFＲ表达升高而EＲ-α66表达降低，加快增殖速度、提高体外迁移和
7/TAM中的EＲ-EGFＲα36，浸润能力．敲低MCF-表达降低而EＲ-α66表达升高，降低增殖速度、以及EＲ-体外迁移和浸润能力．临床和实验工作发现，α66和生长因子受体，如EGFＲ之间有分子间的交叉对话，而EＲ-α36在这个过程中起调控作用，对一些他莫昔芬（tamoxifen ）治疗无效的晚期乳腺癌有帮助．而EGFＲ是目前备受关注的靶向治疗的特异靶点
［20］
，EＲ-α36与EGFＲ的相互作用也为以后乳腺
［21］
癌靶向治疗提供理论基础．Zhang 等发现，相对
α36高表达的EＲ阳性患者来说，他莫昔芬于EＲ-（tamoxifen ）对EＲ-α36低表达的EＲ阳性患者更有
780不会抑制帮助．抗雌激素他莫昔芬和ICI 182，
［22］
EＲ-α36调节的非基因组雌激素信号通路．然
7细胞中，而，在他莫昔芬敏感的乳腺癌MCF-低浓而高浓度却不度的他莫昔芬可促进AKT 的磷酸化，
α36表达高的细胞中，高浓度的他莫会促进．在EＲ-昔芬依旧促进AKT 的磷酸化，说明在EＲ隐性乳腺EＲ-α36调解抗雌激素的有丝分裂信号通癌细胞中，路
［23］
．在乳腺癌临床治疗中不能单独检测EＲ-α66
的表达水平，而他莫昔芬治疗无效的EＲ阳性乳腺
检测EＲ-α36的浓度可以提供一个合理的癌细胞，
EＲ-治疗方案，α36可作为EＲ阴性乳腺癌患者的治
EＲ-疗依据，α36和EＲ-α66与抑制剂结合对转录的影响作用机制（见Fig．3）
．
EＲ-EＲ-在这个细胞系中，α66表达量减少，α36和表皮生长因子受体（EGFＲ）表达量显著升高，同时提高增殖速度、体外迁移和浸润能力．而EＲ-α36高表
Fig．3The function of EＲ-α66and EＲ-α36
第1期廉馨等：新型雌激素受体EＲ-α36与乳腺癌
Ｒes，2006，66（22）：10647-10651
37
3展望
［10］Shi L ，Dong B ，Li Z ，et al ．Expression of EＲ-α36，a novel
variant of estrogen receptor α，and resistance to tamoxifen ．J Clin Oncol ，2009，27（21）：treatment in breast cancer ［J ］3423-3429
［11］Lee L M ，Cao J ，Deng H ，et al．EＲ-alpha36，a novel variant of
positive and -negative human EＲ-alpha ，is expressed in EＲ-breast carcinomas ［J ］．Anticancer Ｒes，2008，28（1B ）：479-483
［12］Zhang X T ，Kang L G ，Ding L ，et al．A positive feedback loop
of EＲ-negative α36/EGFＲpromotes malignant growth of EＲ-breast cancer cells ［J ］．Oncogene ，2011，30（7）：770-780
［13］Thomas C M ，Smart E J．Caveolae structure and function ［J ］．J
2008，12（3）：796-809Cell Mol Med ，
［14］Zhao J J ，Silver D P．Estrogen receptor-negative breast cancer ：
new insights into subclassification and targeting ［J ］．Clin Cancer 2009，15（20）：6309-6310Ｒes，
［15］Fagan D H ，Yee D．Crosstalk between IGF1Ｒand estrogen
receptor signaling in breast cancer ［J ］．J Mammary Gland Biol Neoplasia ，2008，13（4）：423-429
［16］Zhang X T ，Ding L ，Kang LG ，et al．Involvement of EＲ-α36，
Src ，EGFＲand STAT5in the biphasic estrogen signaling of EＲ-negative breast cancer cells ［J ］．Oncol Ｒep，2012，27（6）：
The
2057-2065
［17］Vranic S ，Gatalica Z ，Deng H ，et al．EＲ-α36，a novel isoform
expressed in apocrine and adenoid of EＲ-α66，is commonly over-．J Clin Pathol ，2011，64cystic carcinomas of the breast ［J ］（1）：54-57
［18］Kang L ，Guo Y ，Zhang X ，et al．A positive cross-regulation of
HEＲ2and EＲ-α36controls ALDH1positive breast cancer cells ［J ］．J Steroid Biochem Mol Biol ，2011，127（3-5）：262-268
［19］Li G ，Zhang J ，Jin K ，et al．Estrogen receptor-α36is involved
in development of acquired tamoxifen resistance via regulating the growth status switch in breast cancer cells ［J ］．2013，7（3）：611-624
［20］Chen J Q ，ＲussoJ．EＲalpha-negative and triple negative breast
cancer ：molecular features and potential therapeutic approaches ［J ］．Biochim Biophys Acta ，2009，1796（2）：162-175
［21］Zhang X ，Wang Z Y．Estrogen receptor-αvariant ，EＲ-α36，is
involved in tamoxifen resistance and estrogen hypersensitivity ［J ］．Endocrinology ，2013，154（6）：1990-1998
［22］Siegel Ｒ，Ward E ，Brawley O ，et al．Cancer statistics ，2011：
the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on J ］．CA Cancer J Clin ，2011，61（4）：premature cancer deaths ［212-236
［23］Zhang X T ，Ding L ，Kang L ，et al．Estrogen receptor-alpha 36
mediates mitogenic antiestrogen signaling in EＲ-negative breast cancer cells ［J ］．PLoS One ，2012，7（1）：e30174
［24］Kang L ，Wang L ，Wang Z Y．Opposite regulation of estrogen
receptor-αand its variant EＲ-α36by the Wilms ’tumor suppressor WT1［J ］．Oncol Lett ，2011，2（2）：337-341
［25］Zhang J ，Li G ，Li Z ，et al ．Estrogen-independent effects of EＲ-a36in EＲ-negative breast cancer ［J ］．Steroids ，2012，77（6）：666-773
近年来，全球乳腺癌患者正在逐年增加，死亡率
［24］
也成倍增长，受到了人们的重视．而乳腺癌的发生与雌激素是密不可分的．身体内雌激素的水平过高，会导致乳腺癌的发生．雌激素是通过雌激素受体来发挥生理作用，所以说雌激素受体的表达在乳
［25］
腺癌诊断和术后治疗中是一个重要生物学因素．临床上，大多数乳腺癌患者为EＲ阳性，多数EＲ阳性患者用他莫昔芬治疗有显著效果，仍有部分患者治疗效果不明显，而其中的机制却不清楚．自从2005年发现新型雌激素受体EＲ-α36，可解释其中的机制．尽管对EＲ-α36结构特性及功能的研究取
得了一些进展，但是其在这些疾病中的作用机制和EＲ-治疗意义还是不明确．相信随着研究的深入，α36对阐明乳腺癌的发病机制、预防及分子治疗具有十分重要的意义．参考文献（Ｒeferences）
［1］Cunha G Ｒ，Donjacour A A ，Cooke P S ，et al．
Endocr Ｒev，1987，8（3）：338-362
［2］Weihua Z ，Andersson S ，Cheng G ，et al ．Update on estrogen
signaling ［J ］．FEBS Lett ，2003，546（1）：17-24
［3］Kong E H ，Pike A C ，Hubbard ＲE．Structure and mechanism of
．Biochem Soc Trans ，2003，31the oestrogen receptor ［J ］（Pt1）：56-59
［4］Wang Z ，Zhang X ，Shen P ，et al．Identification ，cloning ，and
expression of human estrogen receptor-alpha36，a novel variant of human estrogen receptor-alpha66［J ］．Biochem Biophys Ｒes2005，336（4）：1023-1027Commun ，
［5］Zou W ，McDaneld L ，Smith L M．Caveolin-1haploinsufficiency
leads to partial transformation of human breast epithelial cells ［J ］．Anticancer Ｒes，2003，23（6C ）：4581-4586
［6］ＲaoJ ，Jiang X ，Wang Y ，et al ．Advances in the understanding of
a novel variant of human the structure and function of EＲ-α36，estrogen receptor-alpha ［J ］．J Steroid Biochem Mol Biol ，2011，127（3-5）：231-237
［7］Wang Z ，Zhang X ，Shen P ，et al．A variant of estrogen receptor-α，hEＲ-α36：
transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling ［J ］．Proc Natl 2006，103（24）：9063-9068Acad Sci U S A ，
［8］封爽，1基因沉默促进乳腺上皮细胞王洋，王曦，等．Caveolin-EＲ-α36介导的PI3K /AKT信号通路的激活［J ］．中国科学（C 辑）：生命科学（Feng S ，Wang Y ，Wang X ，et al．knock down Caveolin-1promote EＲ-α36mediated the activation of PI3K /AKTsignal pathway in mammary gland epithelial cells ［J ］．Sci Sin C ），2009，39（9）：830-838
［9］Sotgia F ，ＲuiH ，Bonuccelli G ，et al．Caveolin-1，mammary
stem cells ，and estrogen-dependent breast cancers ［J ］．Cancer ．endocrinology and developmental biology of the prostate ［J ］