3消化系统的合理用药
主要内容
Ⅰ. GERD的药物治疗
Ⅱ. 肝硬化的药物治疗
Ⅲ. 药物性肝病
Ⅳ. 消化性溃疡的药物治疗
Ⅰ. GERD的药物治疗
GERD 的定义：为异常的胃内容物(包括十二指肠内容物) 反流入食管，产生症状并损伤食管黏膜。
胃食管反流病是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病。发病是抗反流防御机制下降和反流物对食管粘膜攻击作用增强的结果。
40-60岁为高峰发病年龄，男女发病无差异。
临床表现：
1、呕吐;
2、烧灼感；咽下疼痛；呕血和便血;
3、Barrette 食管：即食管下端的鳞状上皮被增生的柱状卜皮所替代。其主要合并症为食管溃疡、狭窄和腺癌。溃疡往往较深可发生食管气管瘘; 部分患者可出现精神、神经症状。
GERD 的药物治疗
一、促动力药物：
GERD 是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃运动功能异常，可应用促动力药。
1. 多潘立酮是一种周围多巴胺拮抗剂，能提高食管下括约肌张力，促进食管蠕动，可能对轻度的反流性食管炎有效，但对中等以上反流性食管炎效果较差。
2. 莫沙必利本品为选择性5-HT4受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，能有效地减少食管酸暴露时间及反流的发生。
二、抑酸治疗：
虽然胃酸分泌过多并非该病的主要原因，GERD 患者的抑酸治疗也非常重要，常用 的药物主要是H2受体阻断剂和质子泵抑制剂
目前，推荐GERD 的治疗采用降阶梯疗，即首选PPI 治疗，症状缓解后可降低剂量或使用H2受体阻断剂。
三、黏膜保护剂：
目前认为对引起的食管炎症糜烂或溃疡，可应用此类药物，在病损表面形成一层保护膜，减轻症状促进愈合。
但现上市的品种只有胃黏膜保护剂，而胃与食管的黏膜并不相同，不能用胃黏膜的保护剂用于食管黏膜的保护。
四、夜间酸突破(Nocturnal Acid Breakthrough，NAB ）
指在应用PPI 标准剂量，每日2次情况下夜间胃内pH 值小于4的时间超过60min 。
1. 近来一些研究发现在PPI 的基础上睡前加服H2受体阻断剂能增强夜间胃内pH 的控制，减少NAB 的发生，并减少伴随NAB 发生的食道酸反流的持续时间。
2. 选用第二代PPI 。
五、HP 与GERD ：
建议对于症状非典型的GERD 患者，尤其是中、青年患者，应给予根除Hp 治疗，不会对GERD 产生影响，面对于老年、重度GERD 患者，则首先以缓解症状为主，待GERD 缓解后可再行Hp 根除治疗。
Ⅱ. 肝硬化的药物治疗
1. 一般治疗：
①休息 代偿期宜减少活动，参加轻工作；失代偿期卧床。
②高蛋白（肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时应严格限制蛋白质食物）、高热量、维生素丰富而易消化的食物，禁烟酒。
2. 药物治疗
对症治疗和支持治疗，尽可能改善肝功能，防止并发症
①维生素和消化酶
②保护肝细胞和促进肝细胞再生药如水飞蓟宾（利加隆）、益肝灵等；
③抗炎和纤维化药物如秋水仙碱。
Ⅲ. 药物性肝病
1. 一般治疗 ⑴立即停用有关药物或可疑的药物。 ⑵卧床休息、给予高能量、高蛋白饮食、食欲差者可由静脉补充葡萄糖、维生素、同时维持水、电解质平衡及加速药物排泄。
2. 药物治疗
⑴含巯基药：还原型谷胱甘肽。
⑵消胆胺、腺苷蛋氨酸（思美泰）等，用于胆汁淤积。
⑶水飞蓟素、肝得健，用于肝细胞变性、坏死。
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Ⅳ. 消化性溃疡的药物治疗
消化性溃疡(peptic ulcer，PU) 是指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡。多指胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(gastric ulcer, GU)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)。
发生于任何年龄，中年常见，十二指肠溃疡 DU) 多见于青壮年，胃溃疡( GU)中老年多见； 男性多于女性；
临床上DU:GU为3:1
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病因和发病机制（一）
发病基本原理：胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素和粘膜保护因素之间失去平衡。
（一）侵袭因素：胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。
（二）保护因素：胃粘液—粘膜屏障；粘膜的血液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。
（三）其它因素：遗传因素；全身性疾病。
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保护因素 损害因素
黏液/碳酸氢盐屏障 胃酸
黏膜屏障 胃蛋白酶
黏膜血流量 HP
细胞更新 NASAIDs
前列腺素 酒精、吸烟、应激
表皮生长因子 炎症、自由基
病因和发病机制
GU 侧重于保护因素削弱
DU 侧重于侵袭因素增强
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十二指肠溃疡主要侵袭因素：胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌
胃溃疡主要保护因素：胃粘液—粘膜屏障；粘膜的血液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。 十二指肠溃疡应侧重降低侵袭因素，而胃溃疡应侧重消化道黏膜的保护，
幽门螺杆菌(H.pylori)
幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削弱了胃粘膜的屏障功能
幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加
HP 的作用机理
粘附作用：HP 具有粘附素能紧贴上皮细胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖，不易去除。推测粘附作用可能与致病性大肠杆菌的致病性相似。
蛋白酶的作用：HP 可产生蛋白酶分解蛋白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏障结构。 尿素酶作用：HP 具有很强的尿素酶活性，将尿素分解为NH3，既能保护细菌的生长环境，又能损伤上皮细胞。
毒素作用：HP 具有细胞毒素相关基因蛋白，能引起强烈的炎症反应。
HP 菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应。
二、NSAID
引起消化性溃疡是另一常见原因。
NSAID 引起的溃疡以GU 较DU 多见。
溃疡形成和并发症发生的危险性与服用NSAID 的种类、剂量、疗程有关，与是否同时服用抗凝剂、糖皮质激素等因素亦有关。
NSAID 引起溃疡的发病机制：
通过破坏粘膜屏障使粘膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡，损害作用包括局部作用和系统作用两方面。
局部作用：大多数NSAID 在胃内酸性环境下呈非离子状态，透过细胞膜弥散入粘膜上皮细胞内，细胞内较高pH 环境是药物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度NSAID 产生细胞
毒损害胃粘膜屏障。局部作用非主要致溃疡机制。
系统作用：NSAID 主要是抑制环氧化酶（COX) ，COX 是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX 有两种异构体，即结构型COX-1和诱生型COX-2。
三、胃酸和胃蛋白酶
“无酸无溃疡”，消化性溃疡的最终形成是胃酸/胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。胃蛋白酶活性是PH 依赖性的，在PH>4时失去活性，因此胃酸的作用是主要的。
胃蛋白酶的活性受胃酸制约（pH
影响胃酸分泌的因素：
１、壁细胞的数量
2、壁细胞膜上的三种受体
（1）组胺H2受体——壁细胞临近的肥大细胞释放组胺，经细胞间质弥散与 H2 受体结合，使细胞发生很大的泌酸作用
（2）乙酰胆碱受体——食物的刺激可引起迷走神经和胃壁内的胆碱能神经兴奋，释放乙酰胆碱，刺激乙酰胆碱受体，使壁细胞分 泌胃酸
（3）胃泌素受体——分泌胃泌素的G 细胞存在于胃窦和十二指肠 粘膜中。食物中的蛋白质的分解产物对G 细胞可直接起到刺激作用，其分泌胃泌素。胃泌素通过血液循环传递至壁细胞胃泌素 受体，刺激胃酸分泌
胃酸的产生：由胃体部的壁细胞所分泌
H2 受体、乙酰胆碱受体（M2) 、胃泌素受体，三个受体中不论哪一个受体启动，最后都是通过H+- K+-ATP酶质子泵，使胃酸分泌到胃腔里。质子泵抑制剂就是抑制了胃酸分泌的最后步骤，抑酸作用明确。
刺激胃酸分泌的物质，也能刺激胃体粘膜主细胞分泌胃蛋白酶原。由于胃酸分泌亢进，胃蛋白酶的活性也增加，构成了产生胃和十二指肠溃疡的条件。
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四、其他因素
吸烟、遗传、精神紧张、胃十二指肠运动异常、饮酒等等
临床表现
消化性溃疡—临床表现
主要症状：上腹痛。部分患者可无症状或较轻，甚至以出血、穿孔等并发症为首发表现。 胃溃疡： 进食 疼痛 缓解
十二指肠溃疡：疼痛 进食 缓解
典型特点：
慢性：反复发作，长达几年或十几年
周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年.
季节性：多在秋冬和冬春之交发病, 可因精神情绪不良或服NSAID 诱发.
节律性:GU,餐后痛.DU, 饥饿痛、午夜痛
选药原则
(一) 抑酸药为主：
组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂可作为胃、十二指肠溃疡病的首选药。普遍认为PPI 对球部溃疡的愈合和维持治疗优于H2RAs
(二) 根据溃疡的不同类型选择药物：
胃溃疡的发病以粘膜屏障机制受损为主，应选用加强胃粘膜屏障的药物为主，同时辅以抑酸药。
十二指肠溃疡患者多伴有病态的胃酸和胃蛋白酶分泌亢进，在治疗上则应以抑制胃酸分泌的药为主。
(三) 根除幽门螺杆菌(Hp)的治疗：
Hp 感染是目前世界上人类最广泛的慢性细菌性感染。单一药物不能彻底根除Hp 。 根除HP 有含铋剂三联或含质子泵抑制剂的三联方案，甚至是四联方案，但耐药已是当前一个热门的研究问题。
(四)NSAIDs 相关性溃疡
因其能抑制粘膜合成前列腺素(PG)，削弱粘膜细胞保护作用，增强粘膜对损伤的敏感性。应尽可能停用NSAIDs 或减量，或换用其他药物是治疗的关键。必需长期服用NSAIDs 的病人，应并用加强胃粘膜屏障的药物(如：米索前列醇等) 预防NSAIDS 性溃疡的发生。
(五) 药物治疗的疗程要正规，下列情况须长期制酸治疗：
1. 无Hp 感染的溃疡病
2.Hp 根除治疗无效者；
3. 难治性溃疡；
4. 高胃泌素血症、胃泌素瘤、高胃酸分泌、高钙血症及胃排空迅速者；
5. 须长期服食Aspirin 或其它NSAIDs 的消化性溃疡患者，应用NSAID 的患者之前根除幽门螺杆菌能有效预防NSAID 相关性溃疡的发生。
48药物分类及应用
一、降低对粘膜侵袭力的药物
（一）抗酸剂
（二）抑酸剂
二、增强粘膜防御力的药物
胃粘膜保护药
三、杀灭幽门螺杆菌类药物
一、降低对粘膜侵袭力的药物
（一） 抗酸剂：
价格较便宜，常见碳酸氢钠(小苏打) 、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等。这类药多制成复方制剂，如：胃舒平(含氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄浸膏) 等。
碳酸氢钠由于不良反应太多已趋于淘汰。现在仍在使用的为胶体铝镁合剂和复方碳酸钙等， 铝碳酸镁为新一代抗酸药兼有粘膜保护作用(见后) 。
碱性，氢氧化铝、铝碳酸镁及其复方制剂如胃舒平。
作用：中和胃酸。
特点：作用快，维持时间短。缓解疼痛快，愈合溃疡慢。
应用：加强止痛的辅助治疗。
（二）抑酸剂
（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁。
（2）质子泵抑制剂（PPI) ：奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。
（3）胃泌素受体拮抗剂（丙谷胺）
（4）抗胆碱能药物（哌仑西平）。
1. H2受体拮抗剂：
H2受体拮抗剂能阻止组胺与胃粘膜上的H2受体结合，使壁细胞胃酸分泌减少。国内常用的药物有4种，西咪替丁、雷尼替丁法莫替丁和尼扎替丁。
一日量分2次给与，也有夜间一次给与，获同样效果，即西咪替丁800mg ，雷尼替丁300mg ，法莫替丁40mg 。
1. 西咪替丁(Cimetidine)：
【临床作用】主要用于活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发
【不良反应】亲和雌激素受体，长期应用可引起男子乳房发育和阳痿，妇女溢乳等副作用
【注意事项】为肝药酶P-450抑制剂，合并用药时需注意
2. 雷尼替丁（Ranitidine ）
【特点】吸收好，有速效和长效优点，无抗雄性激素副作用，与其他药物的相互作用也较小
【临床应用】主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡及反流性食管炎等
3. 法莫替丁（Famotidine ）与尼扎替丁（Nizatidine ）
法莫替丁作用强度大，是西咪替丁的30至100倍，是雷尼替丁的6到10倍
尼扎替丁生物利用度高于90%，远远超出雷尼替丁（约50%）和法莫替丁（40-45%）
2. 质子泵抑制剂：
作用于胃酸分泌的最后过程，是壁细胞膜内的H+- K+ -ATP 酶(质子泵) 被激活，使H+(HCL)分泌到胃腔里。因此质子泵抑制剂可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。
现常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、耐信(为奥美拉唑的旋光异构体) 、兰索拉唑、潘妥拉唑、 雷贝拉唑。
常用剂量依次为20mg/日；20mg/日；30mg/日；40mg/日；10mg/日，可在1～3天内控制症状，DU 在服药后二周愈合率可达70%，4周后达90%以上，6～8周后几乎全部愈合；GU 的愈合作用不如DU ，应适当延长服药时间。
一、理想的抑酸药物应符合以下标准：
① 应能24 h全面控制胃酸分泌；
②药动学和药效学是可以预知的；
③药动学、药效学以及临床疗效在大范围患者群中重现性好；
④生物利用度高，起效快，迅速发挥治疗效果；
⑤和其他药物间没有药物相互作用
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二、 第一代PPI 药动学和药效学的缺陷
1. 药物吸收和生物利用度
奥美拉唑的血药浓度与给药剂量呈非线性关系。
健康人空腹单次口服肠溶奥美拉唑30 mg，其血药峰值浓度为0.56 mg/L；而60mg 的Cmax 可达1.67 mg/L 。提示其血药浓度难以预测。
2. 给药时间对药效的影响
第一代PlPI 的给药时间对其24 h抑酸作用有显著的影响。
例如，晨起服用奥美拉唑(20 mg)，胃内pH>3的时间约为14 h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH 达到同样水平的时间只有9 h。兰索拉唑(30 nag)也有类似的现象，而泮托拉唑(4o mg)就没有这种差异。
3. 同时服用药物及食物的影响
食物和抗酸药的存在可显著影响第一代PPI 的药动学，进而影响其抑酸效应。
餐后给予健康男性志愿者兰索拉唑30 mg，其Cmax 和AUC 较空腹给药降低约50％： Cmax 从1.94 fmol/ L (空腹) 降至1.0 fmol/ L，AUC 从4.61 fmol.h/ L (空腹) 降至2.91 fmol.h/ L 。
4. 夜间酸高峰
夜间酸反跳现象（NAB ）：是指在应用质子泵抑制剂（PPI ）的情况下，夜间（当晚22时至次日早上8时）胃内pH 值小于4．0的时间持续超过60min ，其确切的发病机制尚不清楚，可能与夜间激活的质子泵数量较少、夜间迷走神经兴奋性高、幽门螺杆菌（H ．pylori ）感染以及代谢酶CYP2C19的基因类型等因素有关。
5. 对细胞色素P450同工酶系统的依赖
6. 起效较慢
在大多数病例中，第一代PPI 只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。
由于起效慢，导致GERD 症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。
三、 第二代PPI —雷贝拉唑
1. 抑制泌酸效果好
新一代PPI 与第一代PPI 比较，能够更强、更快地发挥抑酸作用。
2. 起效快，作用持续时间长
与早期PPI 相比，新一代的雷贝拉唑能更迅速提高胃内pH 。
3. 代谢的多态性和抑酸作用
PPI 在体内的消除依赖肝脏的氧化代谢，从而表现出代谢遗传多态性。
4. 药物的相互作用
雷贝拉唑与对CYP 同工酶有诱导或抑制作用的药物之间没有相互作用
如与茶碱、苯妥英、华法林、地西泮之间无明显药物相互影响。然而，同所有PPI 相同，雷贝拉唑与酮康唑及地高辛有相互作用，它可降低酮康唑的Cmax 和AUC ，增加地高辛的 Cmax 和AUC 。
4. 不良反应少
第一代PPI 因为可以引起胃排空延迟。壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹 ，所以临床应用有局限性：
综上所述，作为新一代的PPI ，雷贝拉唑是理想的抑制胃酸分泌的药物。
四、奥美拉唑的手性转换药—埃索美拉唑
埃索美拉唑也是近年出现的一种新的PPI 产品，即为奥美拉唑的S-构型旋光异构体。
二、增强粘膜防御力的药物
胃粘膜保护药：
近年来的研究认为，加强胃粘膜保护作用，促进粘膜的修复，是治疗消化性溃疡的重要环节之一。
与此同时以增强胃粘膜保护作用而开发的胃粘膜保护剂也得到不断发展，如各种剂型的胶态铋、硫糖铝、铝碳酸镁、施维舒、麦滋林-S 颗粒等和前列腺衍生物、康复新液等。 药物分类及应用
(1)胶体次枸橼酸铋CBS ：临床用量为120mg,4次/日，八周一疗程，对DU 和GU 的愈合率与H2受体拮抗剂相仿；
(2)硫糖铝：用量为1g ，3～4次/日；
(3)铝碳酸镁：用量为1g ，3～4次/日；
(4)前列腺素E ：现临床可应用的有2种，米索前列醇和恩前列素，用量分别为200ug ，4次/日和35ug ，2次/日，疗程4周，疗效与西咪替丁相近。
药物分类及应用
三、杀灭幽门螺杆菌
(1)含铋剂三联：
CBS240mg ，2次/日+甲硝唑400mg ，2次/日+四环素500mg ，2次/日，
或CBS240mg ，2次/日+甲硝唑400mg ，2次/日+阿莫西林500mg ， 2次/日，
或CBS240mg ，2次/日+甲硝唑400mg ，2次/日+克拉霉素250mg ，2次/日，疗程1～2周，H.pylori 根除率85%以上；
(2)含质子泵抑制剂三联：
奥美拉唑20mg(或其它PPI 制剂) ，2次/日+甲硝唑400mg ，2次/d+克拉霉素250mg ，2次/日，
或奥美拉唑20mg(或其它PPI 制剂) ， 2次/日+甲硝唑400mg ， 2次/d+阿莫西林1000mg ，2次/日，
或奥美拉唑20mg(或其它PPI 制剂) ，2次/日+克拉霉素250mg ，2次/日+阿莫西林1000mg ，2次/日，疗程1周，H.pylori 根除率90%以上。
(3)在三联疗法根除失败时可用四联疗法：为含铋剂三联+质子泵抑制剂，疗程1周。
(4)幽门螺杆菌的耐药性问题及其对策
对甲硝唑的耐药率我国 Hp 对甲硝唑的耐药率为40%-70%，耐药菌株根除必敏感菌株的根除率低30%。
对克拉霉素的耐药率我国目前对克拉霉素耐药率为 10%-18%，如PPI 、克拉霉素、阿莫西林三联治疗方案，克拉霉素敏感者中的根除率为80%-90%，而耐药者只有5%-50%。
根除我国幽门螺杆菌学组的建议，以下措施能够减少耐药的发生，提高治疗效果： ①严格掌握根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案；
②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；
③加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新；
④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药敏试验，避免使用对其耐药的抗生素；但目前缺少简单有效、精确、无创的试验方法，尚难以普及。
⑤不断开发治疗幽门螺杆菌的新药，包括中西医结合治疗；
⑥由于幽门螺杆菌的耐药性，PPI 三联方案必要时可以使用2周；
⑦对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其他药物，如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等；痢特灵耐药率低，疗效较好，但要注意其不良反应，剂量以0.1g ，tid ，疗程不超过14 天。