益生菌在中药开发中的应用
褚新红孙筱林
（山东三株集团有限公司，济南，250100）
摘要：现代生物技术与中药制药技术的有机结合为中药发展提供了广阔的空间，近年，中药发酵技术有了长足的进步。本文对益生菌在中药开发中的应用进行初步概述、总结，着重介绍益生菌对中药的影响及益生菌发酵中药的优势，为进一步的探索研究奠定基础。
关键词：中药；益生菌；发酵；
随着现代社会的发展和人们对自身健康状况的关注，对中医中药的应用越来越受到重视。但是中药的个体性差异，导致人们认为中药疗效不确切。近十几年来，国内外学者研究证实，口服中药，其疗效往往离不开肠道正常菌群的参与。肠道微生态失衡是影响传统中药制剂充分发挥疗效的一个重要因素，应该在研发中药口服制剂时加以格外关注。因此，采用有关益生菌在体外作用中药，以提高中药疗效，是开发口服中药制剂的一个新思路。
1益生菌概念
益生菌(英文probiotics) 最早由Lilly 和Stillwell 于1965年在(Science)发表研究论文时提出。开始指有益于其宿主健康的活菌，后来研究发现，死菌体细胞成分或代谢产物也具有与活菌相同的生理作用，对益生菌不再强调活菌。概括地讲，益生菌是经适量服用后，有益于其宿主健康的的微生物。
2益生菌种类
益生菌的种类有很多，美国食品药物管理局认为安全的益生菌有40种，目前我国常用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌、蜡样芽孢杆菌、地衣芽胞杆菌和酵母等。
3肠道益生菌是口服中药取效的重要环节之一
90年代小桥恭一报道，番泻叶、大黄中发挥泻下作用的番泻叶苷、芦荟苷注射失效，对没有肠道细菌的无菌动物口服也完全无效；研究证明，番泻叶苷和芦荟苷不能被胃酸、胆汁和消化酶所分解，而是在消化道下部经肠道菌分解酶的作用，转化成相应的苷元，才产生出泻下作用。另有学者报道，京尼平苷具利胆、抗肝炎的作用，其利胆仅见于口服给药，静脉注射则没有利胆作用。京尼平苷可被多数肠道菌群的β一葡糖苷酶水解，生成苷元。说明肠道菌群代谢酶在中药成分的代谢中起重要作用。[2][1]
4肠道益生菌可降低中药毒性
研究发现：乌头碱是中药乌头中的重要成分，经肠道菌群代谢为脂乌头碱(LA)。对其抗刺激物造成的伤害研究发现，0．1mg ／kg 乌头碱能显著提高健康小鼠对抗伤害的阈值，增强抗伤害的能力，但在0．15mg ／kg 剂量出现毒性反应；而LA 在1～30mg ／kg 剂量中都没能改变健康小鼠的抗伤害能力，也没有出现毒性反应，说明肠道菌群的代谢在乌头碱的解毒中起重要作用。
5益生菌发酵中药机理
很多中药中都含有糖苷类化合物或其他生物前体物质，而具β(糖) 苷成分难由人消化酶分解，只能由肠道细菌水解代谢，提高其亲油性之后，方被吸收而发挥药效。但肠道菌群的构成有极大的个体差异性。并且生病的人、久病的人往往存在着肠道微生态失衡。尤其是年老体弱多病者、大手术后康复期患者或放化疗肿瘤患者，其机体肠道的微生态往往严重失衡，这制约了机体对所摄人中药功效成分的生物利用度。这是一个不应该被忽视的矛盾，但却被我们长久地忽视了。
一般认为，脂溶性扩散是药物在消化道内跨膜转运的主要方式。但大多数苷类化合物亲脂性低，不易转运到靶部位，而筛选特定益生菌，体外作用于中药，利用益生菌分泌的酶水解为苷元后，脱去糖基，极性减小，脂溶性增加，使其在消化道内的吸收得以实现。苷元经小肠吸收入血液循环，发挥其药效作用。并且益生菌将苷类降解为苷元的同时，获得了苷类的糖，作为自我繁殖的碳源，中药多成分体系中，除含有大量具有药理作用的活性成分外，还含有蛋白质、脂类、微量元素和维生素等营养成分，为益生菌的生长提供多种营养。这正是益生菌和中药共生带来的双赢。
6发酵中药的研究方向
6.1用于获得更多目标成分
目前，微生物发酵中药已成为中药研究的新内容，将现代微生物技术与中药研究相结合，通过微生物中的酶系与中药成分作用，获得更多活性成分。例如四川大学孙启玲带领团队利用发酵方法对多味中药进行转化。采用共生微生物发酵转化牛蒡子，将天然牛蒡子中含量甚微的牛蒡子苷元含量提高数十倍。利用具有高纤溶酶活性的地衣芽孢杆菌发酵炮制中药红花，通过发酵炮制后可提高纤溶活性、抗凝作用，增强溶血栓药效，同时提高了其抗羟自由基氧化活性的作用。利
用一株高产β-葡萄糖苷酶菌株对桅子进行发酵，使得其中的京尼平苷转化为京尼平。利用一株产β-葡萄糖醛酸酶的菌株，能够以黄芩为底物，通过发酵将黄芩中的黄芩苷转化为黄芩素，黄芩苷转化率近于92％。利用根霉菌发酵虎杖，提高其中白藜芦醇含量。类似的报道还有很多，很多学者已经开始这方面的研究。
6.2用于提高中药的疗效
徐启华等选取两株酵母菌发酵中药复方玉屏风散，制成玉屏风散发酵液，结果同玉屏风散煎剂相比，玉屏风散发酵液明显提高了小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能以及明显增强了巨噬细胞和T 、B 淋巴细胞的增殖能力，对小鼠的免疫功能有增强作用。
董枚、郭芳等报道，将传统方六味地黄汤发酵，其发酵液对小鼠肝癌具有显著的抑制作用。而同等剂量的六味地黄煎剂无明显的抑瘤作用。在免疫调节方面，六味地黄发酵液的功效明显优于六味地黄煎剂。
正克扶正散结合剂以优选的三株益生菌作为菌种，加入中药提取液中，再按照现代发酵工艺制备，它是一种含有中药活性成分、菌体及其代谢产物的全组分新型中药发酵加工制剂。经药理实验表明抑瘤率及增效减毒作用明显增强。临床试验结果表明：配合化疗放疗治疗恶性肿瘤取得较好疗效，尤其在避免放、化疗对人体所产生的危害方面具有重要作用，对改善临床症状，调节胃肠功能，防止因化疗或放疗引起的恶心呕吐，减轻腹胀，增加食欲有很好的作用。
孙筱林等报道，巴西菇提取物经与肠道益生菌共生发酵处理后，抑瘤率由38.9%提高至53.71%，显著地提高了其抗肿瘤生物学活性[6]。
7益生菌发酵中药的优势
7.1丰富产品的营养结构
益生菌的发酵液富含乳酸、B 族维生素、氨基酸、核酸、生物素、微量元素、菌体细胞物质等营养性代谢产物。可以作为产品的最终组成物，不需要分离去除，这也遵循临床营养支持的治则。临床营养支持是疾病治疗的基础，在疾病的发生、发展和转归的全过程中具有重要的影响。中药经益生菌发酵制备，为产品增加了有益微生物的代谢产物，极大地丰富了产品的营养结构。
7.2改善产品的口感和风味
益生菌在代谢过程中，产生多种酸味成分（如乳酸、乙酸、柠檬酸等有机酸），[5][4][3]
产生多种风味成分（如异戊醇、β-苯乙醇等高级醇）以及有香味的酯类（如乙酸乙酯、乙酸异戊酯和乙酸苯乙酯等）。它们有效地改善了传统中药产品的口感和风味。
7.3提高产品的品质
关键生产环节均采用无菌操作，并且产品富含乳酸、细菌素等抑菌物质且呈弱酸性，故制备中无需添加防腐剂，产品也能有较长的有效期（或保质期）。8亟待解决的问题
8.1机理探索：针对具体的中药及复方，揭示益生菌发酵中药的科学内涵，明确其发酵体系的特点和作用机理。
8.2优良菌种选育技术：加大发酵菌种的选育和评价工作，使更多优良的益生菌菌种能够最大限度作用于中药。
8.3筛选模型和多维评价体系的建立：中药及其复方在益生菌发酵过程中应遵循中医药理论的指导，应建立发酵中药筛选模型和多维评价体系，提高益生菌发酵中药研究水平。
参考文献
[1]金鹏.益生菌研究进展[J].技术创新，2009,11:70-72
[2]彭军,李勇.益生菌与肠道功能（会议论文）.北京市营养学会第四届会员代
表大会暨膳食与健康研讨会，187-189
[3]徐启华，等，玉屏风散发酵液对免疫抑制小鼠免疫功能的调节作用[J].齐齐
哈尔医学院学报，2006，27（6）:643-646
[4]董枚，郭芳.六味地黄发酵液的抗瘤和减毒作用[J].现代中西医结合杂志，
2002,11(18):1753-1754
[5]吴炳新，牛纪江，孙筱林，等.发酵中药学[M].北京：中医古籍出版社，2014：
90-100
[6]孙筱林，李庆梅，褚新红.益生菌共生发酵对巴西菇多糖抑瘤作用的影响[J].中国中医药信息杂志，2010,17（增刊）:31-32